2019年3月28日

半世紀前後的基因未解之謎

1970年代,在美的臺灣留學生,將對學術知識的渴求,轉化成自身熟悉的文體撰寫。在一顆顆緊密排列的鑄字背後,轉印成一本本的《科學月刊》,記錄著當年珍稀的新知。50年後的今日,印刷技術不再是制式的活版印刷,更遑論細數這18000多個日子裡,科學的容貌也已悄然發生變化……

周成功/陽明大學退休教授。

1970年4月,當筆者打開剛收到的《科學月刊》(圖一)時,一個有點陌生卻又有些熟悉的標題立刻吸引我的目光,是蔡嘉寅教授所撰寫的〈基因是幹什麼的?〉。當時,筆者是中原化學系大三的學生,大一、大二唸書唸得索然無味。但在大三修習丁汶谷老師的生物化學後,突然覺得天下怎麼會有如此有趣的學問!當時生化教科書對基因的著墨不多,科月中蔡嘉寅的「人體的故事」、陳正萱的「雙定旋」和陳國成的「新知介紹」等系列,就成筆者學習分子生物學的最佳指引。

圖一:《科學月刊》第4期封面。(科學月刊社提供)

〈基因是幹什麼的?〉一文從歷史發展的脈絡,敘述基因如何從孟德爾(Gregor Mendel)提出的一個抽象概念,被科學家逐步探索出它的物質基礎與運作原理。從1953年去氧核醣核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)雙螺旋結構的發現到1966年遺傳密碼的確立,分子生物學的中心理論隱然成形:DNA鹼基序列組成的遺傳訊息,必須轉錄(transcription)成核糖核酸(ribonucleic acid, RNA),細胞依RNA再轉譯(translation)出特定的蛋白質,執行各種生化反應,組成生命個體(圖二)。所以,基因就從一個負責遺傳生物性狀的抽象因子,轉換成DNA上一段能決定特定蛋白質結構的鹼基序列。
圖二:分子生物學中的遺傳中心法則。(Shutterstock)

但從1970年迄今,過去這50年中,生命科學的飛躍發展,使這一個看似明確的基因定義,不斷出現破綻而需要修正。直到今日人們對基因的定義似乎又重新回到孟德爾的年代:基因是影響生物性狀的遺傳因子。究竟是哪些發現需要修正人們對基因的認識?

基因、序列與蛋白質
首先,一段DNA序列決定一個蛋白質的典範,在1977年受到挑戰,在某些病毒和絕大部分真核細胞中,決定蛋白質的DNA序列是不連續的。也就是說,RNA經DNA轉錄後,無法直接轉譯蛋白質,而必須經過剪裁(splicing),把RNA中不會決定蛋白質的序列剪除,再把剩下片段接起來進行轉譯,作出蛋白質。因此,一段DNA轉錄出一條RNA,可以再透過不同剪裁方式,產生許多不同的RNA,作出各種不同的蛋白質。

舉例來說,果蠅中有一基因──Dscam,有4組可選擇剪裁的片段,各組所帶的片段數分別為12、18、32和2(圖三),再加上其它片段,理論上可以產出38016種蛋白。在不同組織、不同細胞中,此段DNA能透過不同剪裁方式產出不同變異的蛋白,因而影響許多不同的生物性狀。那麼,這段DNA代表的是一個還是多個基因呢? 

圖三:DSCAM基因轉錄出的RNA透過不同的剪貼可以得到3801種不同的mRNA,並轉譯出38016種不同的蛋白。

傳統上認為基因是透過蛋白質來影響生物性狀,但當人的基因組全部定序完成後,發現決定蛋白質的DNA序列可能只佔全部基因組序列的1%,但93%的基因組序列都會轉錄出RNA,其中39%的RNA與決定DNA轉錄的啟動子(promoter)、調控片段和欲剪除的RNA片段有關,可視同傳統基因的一部分。那剩下54%的RNA是不小心轉錄出的雜訊?還是有什麼重要的功能等待發現?它們也算基因嗎?雖然謎團尚未揭開,但近期科學家則發現有2種類型的RNA有一些重要的功能,分別是小分子RNA (microRNA, miRNA) 和長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)。 ......【更多內容請閱讀科學月刊第592期】

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