2018年10月28日

顛覆癌症治療的革命─免疫治療的前世、今生與未來

李岳倫/臺灣大學生化科學博士,美國Scripps研究院博士後研究。任職於國家衛生研究院癌症研究所,專攻粒線體在腫瘤微環境癌細胞免疫逃脫之角色,以及癌症治療藥物之研發。

如果人類社會因大數據、人工智慧和機器人正在進行第四次工業革命,那麼,與癌症的博弈也因免疫治療而進行觀念顛覆。
前言
癌症連續36年蟬聯國人10大死因的首位,令人聞癌色變。不過,其實癌症並不一定是絕症,尤其近年免疫治療出現後,讓癌症治療不只是狙殺癌細胞,甚至成為一種可控制的慢性病。現今,衛福部健保署也已同意將第一代免疫治療藥物納入健保給付;接著在今(2018)年9月6 日公告法源,開放特定癌症病人自體免疫細胞療法,宣示進入癌症免疫治療的新階段。

過去4、50年來,外科手術、化學療法、放射療法和標靶藥物一直是最主要的4種癌症治療方式。這些療法的確讓癌症病人的5年存活率增加。然而,癌症並沒有因此銷聲匿息,令人不禁想問,我們真的用對策略嗎?因為以殺死癌細胞為目標的高劑量放、化療或標靶藥物,一旦出現抗藥性後,癌細胞會變得更加兇猛,最後導致死亡,這也讓癌症研究者不得不重新思考對抗癌症的新策略。2009年,來自美國默菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)的蓋騰比(Robert A. Gatenby)在Nature期刊發表一篇名為〈改變對弈癌症的策略〉(A change of strategy in the war on cancer.)的文章,建議「控制癌症」的策略可能比「治癒癌症」更適當。

癌症免疫治療歷史
癌症免疫治療是最近才開始發展的嗎?其實不然。早在19世紀末有位名叫柯雷(William B. Coley)的外科醫師,發現手術後受感染的癌症病患,復發的情況比沒受感染的病患少。他認為細菌感染啟動身體某些機制去抵抗癌症,然而當時並沒有受到重視,因為放射治療的出現,掩蓋住免疫治療出線的機會。1970年代,發展出免疫監視假說 (Immunosurveillance),認為癌細胞每天都存在你我身體內,腫瘤的發生是因躲過免疫系統的監控,但此觀念卻直到2001年才被廣泛接受。1980年代,則開始藉由施打干擾素(interferon, IFN)、介白素─2(interleukin 2, IL-2)等活化免疫功能來治療癌症,如介白素─2的治療是由癌症免疫治療的先驅──美國國家癌症中心的羅森伯格(Steven A. Rosenberg)開始;然而,治療卻帶來嚴重的副作用,且僅在少數腫瘤中有效。

免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、T細胞輸入療法、嵌合抗原受體T細胞療法(Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T)和癌症疫苗等。其中,2014年唐獎之生技醫藥獎和2018年諾貝爾生理學或醫學獎就頒給了艾利森(James Allison)和本庶佑(Tasuku Honj),表彰他們分別發現T細胞表面的2種免疫檢查點抑制因子:CTLA-4 和PD-1。那麼,免疫治療又是如何走上癌症治療的主舞台?

場景應由一位從絕望到重獲新生的7歲美國白血病小女孩艾蜜莉(Emily Whitehead)揭開帷幕。2010年5月,她被診斷出患有急性淋巴白血病,和大多數白血病病童一樣,開始接受化療,16個月後,血癌復發,危在旦夕,於是轉到費城兒童醫院接受賓州大學正進行的血癌T細胞治療的實驗性臨床試驗。治療期間,雖出現CAR-T治療的副作用──細胞激素風暴,產生高燒、呼吸衰竭和休克等症狀,不過治療結果非常成功。2012年,艾蜜莉成為全球第一位接受CAR-T免疫療法治癒的案例,再也沒有復發過,她的父母還成立基金會,用來支持免疫治療研究。也因此點燃大家對CAR-T細胞免疫療法的研究熱潮。2017年,美國藥物食品管理局(FDA)核准通過用於臨床癌症治療。

時間往前轉,另一個明星──免疫檢查點抑制劑也早已悄悄登臺扮演開路先鋒的角色。1996年,艾利森在Science期刊發表使用抗CTLA-4抗體,成功清除小鼠體內腫瘤的研究。2011年,經美國FDA審核通過用於癌症治療,2013年,「癌症免疫治療」便被Science雜誌挑選為當年最大的科學突破!除了CTLA-4外,1992年,京都大學的本庶佑在T細胞表面發現受體蛋白PD-1可抑制T細胞的活化。從此,PD-1成為閃耀的新星,藥廠積極開發以此蛋白為標靶的抗體,並於2014年審核通過,成為癌症治療用藥。前美國總統卡特(Jimmy Carter)就是使用第一個PD-1抗體治癒的,他的成功再為免疫療法打進一劑強心針!

癌症免疫療法的未來
未來,免疫療法是否一帆風順呢?未必,免疫療法雖讓人感到樂觀,但仍有許多問題需要解決,例如,檢查點抑制劑對患者的反應比例不高,抗PD-1療法只有20~30%;治療費用昂貴,動輒上千萬臺幣,免疫抑制劑治療費用雖便宜些,但也需300~400萬;具有致死的副作用,如細胞素風暴、心臟毒性等;腫瘤微環境的調控可能使免疫治療失效。從這些負面訊息顯示,尚有許多機制及技術可再精進,例如CAR-T針對實體癌症(solid tumor)仍有努力空間;全盤了解癌細胞所處的腫瘤微環境;藉基因大數據、生物標記與免疫評分的協助,透過部位、病理、基因突變和免疫特性,將病患分類,以達到個人化免疫療法,減少副作用,並尋找加入免疫療法的組合治療。

而在癌症免疫療法大浪潮下,對研究者及年輕學子又有何啟發?首先,筆者認為利用個人免疫系統來治療、控制癌症,而不一味追求消滅癌症,是正確的大方向,符合人體自然原則,較有機會成功。這也是為什麼已有人提出「與癌症共存」概念的原因吧!那為何之前沒有成功?主要是對人體免疫系統運作機制不夠清楚,且在思考癌症治療策略時,只針對癌症細胞本身,而忽略癌細胞周圍互相影響的細胞所共同構成的腫瘤微環境。因此,加緊投入上述的基礎研究為首要工作,若能更了解癌症到底是如何躲過免疫系統,愈有機會預防與控制癌症。另一方面,在思考免疫系統與腫瘤微環境概念時,別忘了中醫治癌早已提出「帶瘤生存」、「種子與土壤」等理論,其實這與西方醫學目前根據個人微環境及生物標記(體質)進行免疫療法的觀點是不謀而合的。因此,在理念相通的情況下,未來中、西醫結合治療癌症也許是一個不錯策略。

結語
癌症免疫治療雖有數十年的研究歷史,但隨著對癌症免疫學的更多認識,近年來免疫治療才能在臨床治療上得到突破性的進步。然而,現階段仍有許多尚待解決的問題,期待未來可利用個人化免疫治療來控制癌症,而不一味追求消滅癌症。也許有一天,人們在面對癌症時,也能像治療高血壓、糖尿病之類的慢性病一樣,透過藥物控制,與其和平共處,維持有品質的生活。

延伸閱讀
1.鄭安寧、李岳倫,〈癌細胞免疫逃避可恥,但是很有用〉,李岳倫癌症科學研究室,http://bit.ly/2EaXKmM。
2.李岳倫,〈治癌變控癌 讓它變成慢性病〉,聯合新聞網,http://bit.ly/2CCCnti。
3.鄭志凱,〈從科學新知、到創業、到科普──CAR-T正顛覆癌症醫療,臺灣在哪裡?〉, 獨立評論@天下,http://bit.ly/2Okt0Ew。

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