2018年5月30日

再生研究新方向—探索生物體內的再生

陳振輝/中研院細胞與個體生物學研究所助理研究員。

為什麼要研究很會再生的動物?除了有趣、好奇心的驅使之外(要是讀者曾看過渦蟲、蠑螈再生的影片〔註一〕,當下是否也有過這樣的念頭:家裡的剪刀不知道放在哪裡?要是讓我在路上遇到這些動物,我也要來試試看它們的再生能力!),另一個重要的原因是在現今的時空背景下,研究會再生的動物具有其潛在的醫學應用價值。目前,不論是在臺灣或是美國,心臟病和癌症是名列人口死亡的前兩大原因,再來的排名則是許多因器官老化受損無法修復所造成的相關疾病。以心臟病為例,病人的5年存活率跟一般癌症病人相比更不理想,主要的原因在於心臟在缺血受損後,心肌細胞無法進入細胞分裂週期,心肌細胞和心臟功能的喪失是永久性、不可逆的。所以,很簡單的想法便出現,要是可以在心臟受傷後刺激心肌細胞再生,則心臟功能是有機會完全恢復的。

近幾年的研究發現一些再生能力強的脊椎動物,像是蠑螈和斑馬魚,除了可以再生身體外部容易觀察到的複雜組織,像是四肢、尾巴或尾鰭等,還能夠有效率的再生身體內部的複雜組織和器官,像是心臟、腎臟和脊柱神經等。以心臟受傷作為模式,成年的斑馬魚可以在失去 70%的心肌組織後,於30天左右再生出所有失去的心肌細胞,進一步恢復完整的心臟功能。為此,若我們可以了解這些動物是如何再生?其體內的再生機制為何?是不是就有機會利用這些知識,啟動可能潛藏在你我體內的再生能力、突破目前醫療上所面對的瓶頸?

圖一:斯帕蘭札尼所觀察到的再生現象(1)蠑螈手臂再生的速度
跟受傷程度呈正相關;(2)再生的速度受到季節影響,在夏天
再生的速度最快;(3)再生的速度不受其是否進食的影響。
(作者提供)

尋找真實世界的金鋼狼
除了電影《X戰警》(X-Men)中的金鋼狼,人類對再生能力的想像,其實可以一直追溯到2000多年前的古希臘時期。曾經在神話裡跟海克力斯(Hercules)打鬥的九頭蛇(Hydra),就有著不斷可以再生複雜組織(蛇頭)的能力。一直到18世紀,特朗佈雷(Abraham Trembley)才在真實世界裡發現再生能力不輸九頭蛇的動物——水螅。 除了詳細記錄水螅的再生過程,特朗佈雷也幫這個新種的多細胞無脊椎動物取了一個再適合不過的學名——Hydra。僅相隔數年,義大利的斯帕蘭札尼(Lazzaro Spallanzani)更進一步發現有些脊椎動物,像是蜥蜴和蠑螈,也具有很強的再生能力。斯帕蘭札尼仔細地紀錄成年蠑螈再生手臂和尾巴的過程,發現了幾個科學家到現在還無法解釋的有趣現象(圖一),像是再生速度會受到受傷程度的調控,切除手臂引起的再生反應,比僅僅只切除手指所引起的再生反應要快上許多;季節環境的變化也會影響再生的速度;但餵食與否,卻不會影響再生所需的時間等。這些現象在不同生物(蜥蜴的尾巴、魚的尾鰭等)的再生過程中都可以被觀察到。因此,科學家認為可能有一個相同的機制,在調控這些再生反應。有意思的是,250 年前斯帕蘭札尼的發現,直到現在仍尚未找出其調控機制,依然是科學家積極探討的研究課題。

雖然有很多物種具有再生複雜組織的能力,但是,近幾年來卻發現有些動物在演化道路上很接近,卻有著截然不同的再生能力。例如以再生能力著名的渦蟲,竟也有渦蟲品系是不會再生的;一般實驗室使用的小鼠再生能力有限,但是親緣相近的非洲刺毛鼠(African spiny mouse)卻有很強的再生能力,可以完整再生毛囊、汗腺和大面積的皮膚組織而不會有疤痕的形成。對於此現象,可能的解釋為具有再生能力與否,並不會直接影響生物繁殖後代的機會,只要不受嚴重的傷,再生能力強的生物並沒有明顯的演化優勢。就算是對同一種生物來說,在不同的發育階段,也可以具有完全不同的再生能力。以實驗室的小鼠為例,成鼠是無法再生受損的心肌細胞或是指節,但是剛出生的仔鼠在7天之內卻可以再生這些複雜組織。因此,科學家興起一個有趣的想法,或許大部分的生物其實都帶有所有啟動、執行再生反應所需的重要基因,只是無法在關鍵的時候被適當活化。進一步利用不會再生的渦蟲品系作為實驗模型,科學家發現只要對單一基因進行調控,就可以讓不會再生的渦蟲,變成可以再生的渦蟲,重新長出被截斷的頭部組織。

利用斑馬魚的尾鰭再生作為研究模型
目前,實驗室中有多種常見的模式動物,像是線蟲、果蠅和老鼠,讓科學家有相當齊全的研究工具,能針對特定的研究主題,設計出基因突變、基因轉殖或基因剔除的相關實驗,但是這些動物的再生能力不佳,限制了利用這些模式動物研究再生的機會;另一方面,很會再生的動物,像是渦蟲、蠑螈和斑馬魚,因為不是常見的實驗室模式動物,很多時候研究工作的進展,需要個別實驗室針對有興趣的問題,發展、建立新的研究工具。在我的研究中,是利用斑馬魚的「尾鰭再生」作為模型(圖二),希望能回答2個問題,第一個問題為同樣是脊椎動物,為什麼斑馬魚有很強的再生能力?利用大規模隨機基因突變的遺傳學方法,找出無法再生尾鰭的突變斑馬魚(圖三)。透過這些失去再生能力的突變魚,我們可以確定突變點發生的位置,驗證突變點所影響的基因,探討這些基因在再生過程中扮演的角色。......【更多內容請閱讀科學月刊第582期】

圖二:斑馬魚尾鰭的再生過程。成年斑馬魚再生
完整尾鰭約需2週的時間,紅色虛線代表切口的位置。
(作者提供)

圖三:無法再生尾鰭的突變斑馬魚。
左邊是正常再生尾鰭的斑馬魚,
右邊為無法再生尾鰭的突變魚。
(作者提供)

〔註一〕 渦蟲再生縮時攝影,https://bit.ly/2ExSchp。蠑螈四肢的再生, https://bit.ly/2vdwD2t。

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