2015年10月2日

抗癌天然物化學合成勝出

作者/施增廉(1986年畢業於淡江大學化學系,1997年美國普渡大學化學博士,現為淡江大學化學系教授。期望自己成為一個好的化學教育者,讓學子領悟化學合成之美)

製造抗癌藥物,化學合成比生物合成更有效率?

一些源自天然物的著名藥物,如:紫杉醇(taxol)、強體松(prednisone)、青蒿素(artemisinin) 等, 皆因其天然界含量及分離產率低,且具複雜的結構,使得在分離過程或化學合成的過程中,常遇到某種程度的瓶頸。另一方面, 靠著基因工程方式, 或多或少已可解決上列藥物的低產率問題,所以有人會樂觀的聲稱,生物技術的方式遠超過化學合成所能做的。但是最近有關巨大戟醇(ingenol)的論文報導,反而提供了另外一種思維。對於眾多複雜的天然藥物的生合成(biosynthesis), 有時基因工程(genetic engineering)並非全然凌駕化學合成方式,因此,化學有機合成在取得複雜天然物的成就,絲毫不遜色於生物技術。

抗癌藥物Picato
巨大戟醇是一種源自植物, 具特殊結構的雙萜(diterpene)化合物,其本身及它的衍生物具有很多重要抗癌的生物活性。1968年,海克爾(Erich Hecker)從南歐大戟(Euphorbia peplus,為大戟科大戟屬植物)中分離出巨大戟醇,並經結晶繞射方式確定其結構。經生物活性測試之後,發現當巨大戟醇衍生物連接在細胞表面時,會活化蛋白激酶C(protein kinase C),促進磷酸化反應(phosphorylation),產生具有抗癌的生理活性。在2012年,美國食品藥物管理局(FDA)核准其中稱為Picato(又稱Ingenol mebutate,Picato為利奧製藥所使用之商業名稱,中譯巨大戟醇甲基丁烯酸酯)的衍生物,作為治療先期皮膚光化性角化病(actinic keratosis)以及基底細胞癌(basal cell carcinoma)的藥物。目前要取得Picato只有兩種途徑:其一、從南歐大戟中分離,然而,每1000克南歐大戟僅能獲得1.1毫克(約0.0001%)Picato。其二、從巨大戟醇經半合成方式(semisynthesis)獲得。目前可獲取較大量巨大戟醇方法是從續隨子(Euphorbia lathryis,為大戟屬植物)中分離,每1000克可獲275毫克(約0.0275%),但具有來源短缺的問題。若欲使用生物工程方式製造,將會因為一些仍然未知的生合成途徑,而遭遇到未知的潛在問題,因此只有使用全合成(total synthesis)方式,才能解決此困境。

有機合成的突破
從巨大戟醇的結構圖來看,就知道它的複雜,其合成必然不易,過去三十年間,有機化學家對巨大戟醇的生物活性及結構非常感興趣,並有三個合成方式發表,然而都需要37至45個合成步驟,所以想要用此方法大量生產,並不切合實際。

直到最近,終於有了重大突破。發表於2013年Science期刊的文章,揭露了有效合成巨大戟醇的方法,由最早的45步,一下子跨越到只需要14步,堪稱為合成大躍進。這程序是由美國斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的巴蘭(Phil S. Baran)教授所領導,與丹麥的利奧製藥(LEO Pharma A/S)合作開發。此合成優點是,利用便宜的起始物(+)-3-carene,分兩個大方針:環合(cyclase phase)、氧化(oxidase phase)過程,將合成步驟縮短至14步驟,總產率為1.2 %。相較於分離Picato時的產率0.0001%,以及從續隨子中分離巨大戟醇方式的產率0.0275%,有機合成方式在此展現的優越性,是不言可喻。

總之,利用有機合成方式於合成複雜天然物有其優點,其可在適當的合成中間過程引入不同的官能基,使得最終產物在結構上具多樣性,更利於藥物篩選,此點是生物基因工程無法取代的。當代有機合成大師、1990年諾貝爾化學獎得主柯瑞(Elias James Corey)曾說:「設計並完成原創的和賞心悅目多步驟合成的化學家,他們就如同作曲家、藝術家、或詩人般,具有偉大的獨立性,來自心靈和精神層次的相互影響,將美塑造了新的形式。(The chemist who designs and completes an original and esthetically pleasing multistep synthesis is like the composer, artist or poet who, with great individuality, fashions new forms of beauty from the interplay of mind and spirit.)」


延伸閱讀
1.Jorgensen, L. et al., 14-Step Synthesis of (+)-Ingenol from (+)-3-Carene, Science, Vol. 341(6148): 878-882, 2013.
2.McKerrall, S. J. et al., Development of a Concise Synthesis of (+)-Ingenol, J. Am. Chem. Soc., Vol. 136: 5799-5810, 2014.


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