2013年10月2日

肥胖與腸內菌

動物體內的腸道菌,在飲食致胖的過程中扮演重要的功能。改變體內的腸道菌組成,對營養、胖瘦會有什麼樣的影響?

作者/程樹德(作者任教於陽明大學微免所)

在活躍的科學研究領域,所謂原創論文,乃用以發表實驗結果及理論,而所謂「評論」(review)則綜合相關研究,或比較類似研究的異同,或指出個別研究的優缺點,或提出一個典範,或指出未來該耕耘的方向,這類文章雖非原創論文,但撰寫它所花費思辨功夫,恐遠高於它,屬於該領域內資深學者的工作。本專欄原以介紹重要發現為主,想將實驗的論證過程,傳遞給中文讀者,及碩博士學生,但若遇到有趣的評論,筆者也不反對將之轉換為生動易懂的科普文章。

由於關切肥胖及腸內菌,筆者日前在網路上讀到Nature期刊的微生物評論刊出的一篇好文,乃是上海交通大學的趙立平教授所寫,他曾發現某種「洩殖腔腸桿菌」似乎與肥胖有關;改變人體內的腸道菌群後,一位志願參與者竟然由原先175 公斤體重,6個月內下降51公斤。於是趙立平假設某些肥胖是「菌群失調型肥胖」,這為胖友們提供了一絲減肥的希望。2013 年9 月,趙立平在這篇評論中,綜合了不少研究,很值得介紹。

肥胖人口正逐漸增長

在以前農業時代,「荷鋤日當午,汗滴禾下土」,強烈體能勞動,不易產生胖人,但人類用了化石能源後,勞力工作漸減,就為肥胖開啟了可趁之機。筆者30 年前留學時,巨胖雖有,但沒有到觸目驚心,但近年偶訪美國,滿街胖子,可見這趨勢有多可怕。據世界衛生組織在2012 年報告,截至2008 年,全球過重成人(20 歲以上)達14 億人,其中肥胖人,即依定義為其體重指數(Body Mass Index,即體重除以身高的平方,或譯為「身體質量指數」、「體質比」;體重以公斤表示,身高則以公尺表示)達30 以上者,男人有兩億、女人有三億,連五歲以下胖小孩也達4000 萬人。美國是最肥胖的國度,其人口三分之二均過重(其體重指數介於25~30 之間),而二分之一達肥胖程度;但中國大陸地區也頗增,1992年,過重加上肥胖者占14.6%,至2002 年,昇至21.8%,這原因應該很多吧!筆者某年乘車由北京赴福州,見一位肥胖兒,剛吃完堆垛成小山般的火車熱餐後,不久就吃方便麵,其次又吃糕點零食,令我印象深刻。

肥胖帶來一系列徵候,如脂肪肝、高血壓、高血脂、胰島素抵抗性(細胞不理睬胰島素給它指令,不吸收葡萄糖分子)、腹內大圈脂肪,另外肥胖者體內常伴隨低度長期發炎,這發炎又導致心血管疾病、高血壓、糖尿病、骨關節炎、某些癌症(子宮內膜、乳房、大腸),所以被美國醫學會訂為一種疾病。雖然我們不必跟隨醫師團體的利益,聞魔音而起舞,但社會中人口大量肥胖,該是工業文明及資本主義社會影響後必然結果,工業文明讓人舒適少運動,資本主義則將食物商品化,並以香酥甜鹹等滋味,誘人大量攝取,以致熱量累積。

雖然肥胖現象,大致由環境因素誘發,但對個人,確是威脅健康的頭號敵手,在社會領導還沒集結起來,以立法及行政措施,消弭製造「肥胖」的環境因素前,個人具備充分知識,能自行控制體重,也能幫親友降低體重,該極為緊要。

腸內菌組成 決定胖或瘦

要把肥胖與腸內菌拉上關係,趙立平創造一個巧妙論點:人非個體,乃是大群體,雖有約十兆的人體細胞,但又有約百兆個微生物細胞。人只有約2 萬3000 個不同基因,但數達千種以上微生物,總基因數可達300 萬,超過人遺傳自父母的基因,達百倍之鉅。所以若從這角度,看腸內菌,它們擁有強大潛力,來影響人的健康呢!

消化道像個長管子,被嚼碎的食物及水,由食道源源向腸胃送,住在小腸及大腸的菌們,雖然有一批又一批新鮮營養到口,但蠕動的腸子又不斷地將菌驅逐出境,故糞內容物有一半是細菌體;而留在腸內的菌量,則常達一公斤半之多,它們不但得跟腸壁搶營養,也得抵禦腸內的膽酸、A 型抗體(由腸壁分泌出來,以對付欲侵入的細菌),及抵抗素(defensin,也是人體製造的短鏈正電荷蛋白質,可殺菌)的殺戮,更得設法利用人消化不了的廢物,將之轉化成營養。

腸內菌分泌或製造出來的小分子,常被吸收入腸,進入門脈循環。據估計,血中小分子之三分之一量,來自腸內菌;其中有益者不少,就以被細菌發酵膳食纖維所產生的丁酸(butyrate)來說,它能作為腸細胞的能源、增進人飽足感覺,此外也可降低人體組織發炎及致癌、減輕細胞內氧化壓力、改善腸壁阻隔異物入侵。除丁酸外,其他有益細菌代謝物之用途或抗發炎,或抗氧化、止痛、轉化為維生素等,不勝枚舉。

但當中有害者也多,如諸種細胞毒素、基因毒素及免疫毒素,其中格蘭氏陰性菌的外膜成分「脂多醣」,即能誘致「發炎反應」。

如何確定腸內菌是膳食與肥胖間的中介呢?趙立平開始介紹以「無菌鼠」為材料,所進行的一系列實驗。無菌鼠是以剖腹方式生產的小鼠,全養在無菌環境內,欲進行實驗時,就灌以不同來源的腸內菌,再看體重、脂肪率、發炎等徵狀。

首個驚人發現,即是原先瘦且對胰島素敏感的無菌鼠,一旦被灌以鼠腸內菌,而還原成有菌鼠( 這過程被稱為俗化,conventionalization)後,體重增加60%,且有了對胰島素的抵抗性(這是第二型糖尿病前兆)。進一步研究,則是以胖或瘦鼠個體之腸內菌,分別灌入無菌鼠,讓牠們俗化,結果發現,被胖鼠腸內菌俗化的無菌鼠,脂肪的增加高過瘦鼠腸內菌所俗化鼠。

另一條途徑,用無菌鼠探究肥胖原因方法,就是直接換餵小鼠以高熱量食物,首項實驗,即是用高脂高糖類「西方食物」餵無菌鼠,結果到八週後,這批鼠輩仍不增肥。另一個研究報告接著說,的確「西式」高熱量飼料不會增肥,但「非西式」高脂飼料會增肥,這就有點怪了。因之第三項實驗也用「非西式」高脂飼料,但觀察超過八週;居然發現,八週內無菌鼠增胖了,再來八週,體重竟然降回原樣。趙立平回顧這一系列的實驗,下結論:飲食所致肥胖,其過程中,腸內菌扮演必要的且促成的角色。

另有一系列所謂「假無菌鼠」的實驗,也值得一提,用幾種廣效性抗生素,可以把「有菌鼠」的腸內菌完全清除。實驗結果顯示, 用安培西林兼新黴素(Ampicillin & Neomycin) 於吃高脂飼料的普通有菌鼠上,發現這批鼠輩並不變胖,與用無菌鼠那一系列實驗相似,均指出腸內菌對肥胖的促進效果。
剔除瘦素基因的小鼠(左),因抑制食慾能力降低,將產生肥胖傾向。
(圖片來源:www.csm.ornl.gov

又有一項實驗,以特定的基因剔除鼠當材料,來進行去除腸內菌處理。其中一種鼠,是把牠兩份「瘦素的基因」(leptin,是脂肪組織分泌的激素,能刺激中樞神經系統,使降低食慾,故瘦素基因缺失的人,胃口特別好也特胖)都剔除了,另一種鼠則是把「五號似托爾接受器」(Toll-like receptor 5,是巨噬細胞等表面的接受器,接受細胞鞭毛後會活化細胞)剔除。這兩種基因剔除鼠都會因大吃特吃而肥胖,但用抗生素消除牠們的腸內菌後,不但減肥了,且食量降低、發炎度下降、胰島素抗性也下降。這項發現的特殊處,乃這種鼠都是遺傳上即有肥胖傾向,只要環境配合,就一定會胖,但換成無菌環境後,天生肥胖傾向,也竟然能被壓制下來呢!

與這類似的設計,但以低量抗生素施於小鼠,有何效果呢?當以低於治療劑量的抗生素餵食幼鼠後,居然使其增胖;這令人想起多年前,台灣農人以「歐羅肥」餵豬,可加快其生長。加抗生素於動物飼料,當時全球都極流行,但不知原因,現在終於有一個可能的解釋,即改變動物腸內菌組成後,可以增胖或減肥呢!而當志願接受瘦人腸內菌,以取代自己原先菌的胖人,在六週後,血清內胰島素敏感性明顯地增加了,表示在人身上,腸內菌也可以影響肥瘦。

前面由各不同實驗室用「無菌鼠」加上整個「腸內菌」群的研究方向,確能指出腸內菌整體,對肥胖所可能的影響,但站在這研究方略外的科學家會問,到底是哪種菌有好處?那種菌有壞處?故而將腸內菌分門別類來審視,就是另一個新方向。

哪種菌是決定肥胖的關鍵?

在美國聖路易市之華盛頓大學的高登(J. I. Gordon)對此有開拓之功。他們用鉅量定DNA 順序的方法,觀察胖人、胖鼠體內腸內菌各類別菌的相對豐富度。從而得知,硬皮門細菌(Firmicutes,即有厚細胞壁的格蘭氏陽性菌,以及雖沒厚壁,但親緣關係接近的幾類細菌)與類桿菌門細菌(Bacteroidetes,即格蘭氏陰性菌中不產孢子,厭氧的一大類桿菌,主要居住在土壤、沉積泥、海水及動物腸內或皮膚上)的相對比例,在胖者高於瘦者;若胖者經由吃低脂,或低碳水化合物的低能量飲食而減重,則硬皮對類桿菌比例(F / B ratio)也將相對下降。另外,他們同時也發現,胖者的腸內菌歧異度(也即種類越多,且各種相對的數目越均衡,則歧異度的數值越高)低於瘦者。
培養皿中的洩殖腔腸桿菌菌落。(圖片來源: CDC)

高登這發現,很快被別的研究小組推廣及檢驗,在過重孕婦、未來會變胖的嬰兒、吃高脂飼料的大鼠、遺傳上易過肥的大鼠,以及用飲食及外科手術(將胃紮小)減肥的人身上,與高登發現是相符合的,但也有不少研究與之不符。

不想糾結在兩大門細菌比例爭議的研究者,於是再進一步探究「硬皮菌門內,哪一類菌與肥胖更有關聯?」軟皮綱的菌(Mollicutes,是沒有細胞壁的細菌)在小鼠吃西方食物(高脂高糖)而變胖後,比例大增,排擠了類桿菌類的數量,故成為諸實驗室所矚目的對象。這軟皮綱已被改名為紅皮桿菌綱(Erysipelotrichia,也可譯為紅皮毛桿菌或丹毒絲菌綱),在人腸內,個體數量最多的科即紅皮桿菌科了。

除了觀察不同菌群於肥瘦人間的相對盛衰以外,有越來越多線索指出,格蘭氏陰性菌外膜上的脂多醣若侵入血液循環系統,造成低度發炎現象,也可能是變胖原因之一,故不少實驗室著力於此,觀察單一種類化學分子與某特徵之間的關係,該是細菌學家傳統以來優為之事了。

首先科學家發現,餵高脂食物而肥胖的小鼠,其血漿內脂多醣量,是瘦鼠的2~3 倍。其次,若將大腸桿菌的脂多醣,注入小鼠皮下,連續四週後,這些小鼠群就有低度發炎、肥胖、斷食後血糖依舊高,以及血中胰島素也高的徵候,表示若腸內格蘭氏陰性菌過多,且趁機進入循環系統,就可能讓動物肥胖。

趙立平從前述自願被研究的人腸中,發現一種洩殖腔腸桿菌(Enterobacter cloacae, Strain B29) 特別多, 占了腸內菌數量的35%,但當這人成功減重後,這菌就偵測不出來了,有了這線索,趙立平把這菌引入無菌小鼠中,發現這菌確能讓鼠變胖,但這些鼠同時要餵以高脂飼料才行。

趙立平這篇評論,綜合引用了133 篇論文,再加上他自己未發表的結果,可讓我們觀察整個熱門得紅通通之「腸內菌與肥胖」領域,希望其成果之應用,不被少數廠商所壟斷,而能廣泛裨益於受肥胖所害的每個人。


參考資料
Zhao, L., The Gut microbiota and Obesity: from correlation to causality, Nature Reviews Microbiology, Vol.11: 639-647, 2013.

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