2013年8月1日

釋放或不釋放?是個或然率問題—化學性神經傳遞的量子機制

突觸是神經系統中神經元間的連接點,是資訊於神經網路中流通的樞紐,它的量子特性運作是所有大腦功能的基礎。

作者/閔明源(任教台灣大學生命科學系)

「上帝不會玩擲骰子的遊戲」,這是兩位近代物理學大師——愛因斯坦與波爾,在有關「量子理論」的辯論時,愛氏所說的名言。有趣的是,在此經典的辯論過程中,兩位大師的大腦中神經元(細胞)與神經元之間訊息的傳遞,卻具或然率特性!巧合的是,描述此或然率模式的理論也稱量子——「神經傳遞物質釋放的量子理論」,它是由倫敦大學學院(University College London) 生物物理學系教授——卡茨(Benard Katz)所建立。卡茨教授是1970年諾貝爾生理醫學獎得主之一,他對近代神經生理學的發展貢獻卓著,特別是神經元間化學性訊息傳遞的機制研究。

化學性突觸傳遞
神經元(圖一A)是構成神經網路的單元,在中樞神經系統(大腦與脊髓)中,神經元間的連接點;或者中樞神經系統以外,神經元與其所支配器官之間的連接點,稱為突觸(synapse);位於上游的神經元稱為突觸前神經元,而下游的則稱為突觸後神經元或細胞(器官)。依突觸結構與功能的差異,訊息在突觸間的傳遞有電性與化學性兩種機制。在電性突觸(electrical synapse)中,突觸前、後神經元的細胞膜以膜蛋白組成的裂隙接合(gap junction)連接在一起,由於裂隙接合結構的中心是中空的〔註一〕,能使離子與大分子經由它在細胞間流動,因此當一個突觸前神經元產生動作電位,並藉由軸突(神經纖維)將此電訊息傳遞到末梢時,動作電位的電流(詳見本期嚴震東教授文)可藉由裂隙接合直接流入突觸後神經元,進而影響突觸後細胞的細胞膜電位,此即電性傳導(圖一B)。然而在脊椎動物的系統中,這種電性傳遞方式卻較為罕見;神經元與神經元,或神經元與其所支配器官間的訊息傳遞,主要是藉由化學性的機制。在化學性突觸(chemical synapse)中,突觸前、後神經元的細胞膜間沒有直接連接,其間有大約幾十個奈米寬的空隙,稱為突觸間隙(synaptic cleft),訊息的傳遞是藉由突觸前神經元的軸突末梢所釋放的化學物質——神經傳遞物質(neurotransmitter)來傳遞,而神經傳遞物質的釋放則是由到達神經末梢的動作電位所觸發。被釋放的神經傳遞物質分子會擴散過突觸間隙,作用活化位於突觸後細胞膜上的專一性受器蛋白(receptor)上,進而使突觸後細胞的膜電位產生改變,稱為突觸後電位(postsynaptic potential),此即為化學性傳導(圖一C)。

卡茨教授以蛙類的腓腸肌與支配它的運動神經為研究材料,進行化學性突觸傳導的研究。運動神經與骨骼肌之間的突觸又稱為神經肌肉連會(neuromuscular junction),或者運動終板(motor endplate),它是一個結構很大又典型的化學性突觸。電刺激運動神經會使其末梢釋放神經傳遞物質——「乙醯膽鹼(acetylcholine)」,來活化位於終板區骨骼肌細胞膜上的乙醯膽鹼受器,進而造成骨骼肌細胞膜產生突觸後電位,終板區的突觸後電位又稱為終板電位(endplate potential,本文簡稱它為EP)。利用終板為實驗材料,卡茨首先證實,動作電位到達末梢與觸發乙醯膽鹼釋放之間的連結因子是鈣離子;也就是,動作電位到達並去極化神經末梢的膜電位時,會促使細胞外的鈣離子湧入細胞內,進而造成乙醯膽鹼的釋放(圖一C)。之後卡茨又提出,動作電位期間,乙醯膽鹼的釋放不是在短期間內將個別的乙醯膽鹼分子一個一個連續的釋放,而是將它們儲存於一個包裹內,當動作電位來時整個包裹內的乙醯膽鹼分子會同時集體的被釋放到突觸間隙,這樣的乙醯膽鹼(神經傳遞物質)分子包裹,卡茨稱它為一個量子(quantum);卡茨又闡述動作電位到達神經末梢時,並不必然會觸發量子的釋放,其釋放與否有固定的機率,當湧入細胞(神經末梢)內的鈣離子愈多,則量子被釋放的機率就愈高,也就是量子被釋放的機率值大小與細胞內的鈣離子濃度高低成正相關。
圖一:神經網路與其組成單元——神經元以及神經元間的連接點——突觸的結構模式圖。
突觸間的訊息傳遞包括電性與化學性。

運動終板的突觸傳遞—不連續性的震盪
上述的論點是卡茨基於幾項觀察結果所得(圖二A)。首先,在運動神經沒有受電刺激的情形下,骨骼肌細胞內可以記錄到許多很小且自發性(spontaneous)發生的膜電位變化,卡茨稱它們為自發性終板電位(本文簡稱它們為sEP),理由是這些小的電氣活動是乙醯膽鹼造成的;並且它們除了比較小之外,其波形(或動力學)幾乎與EP 相同。sEP的發生是逢機的(random),因為卡茨測量了幾百個連續發生的sEP的時間差,並且發現這些時間差的分佈是逢機的。其次,卡茨也觀察到,電刺激同一條運動神經數次,而在骨骼肌中記錄的EP 中,這些EP的大小並非固定在一個小範圍內,而是有劇烈的震盪,甚至有些時候電刺激無法引發EP,卡茲特別稱此種情形為「傳遞失敗(transmission failure)」,本文把這種情形記為f。如果細心檢視,可以發現EP 震盪的大小也是非連續的,而是整數倍於sEP!也就是說,電刺激運動神經時,在骨骼肌引發EP的大小,有時候會是0倍的sEP(也就是f產生的情形),有時會是1倍的sEP(記為1 ×sEP),或者2 × sEP,3 × sEP,……等。再者,在高濃度鈣離子的培養液中所進行的實驗,發生f 的情形會較少,而產生大EP( 如4 × sEP、5 × sEP、……) 的機會要比產生小EP(如1 × sEP、2 × sEP、3 ×sEP)高許多;反之,在低鈣離子培養液中所進行的實驗,f、1 × sEP 或2 × sEP 發生的次數較多。最後,改變細胞外(培養液)鈣離子濃度,並不會改變sEP發生的時間差分佈,也就是sEP 的發生與細胞外鈣離子濃度無關,亦即與是否有動作電位到達末稍無關。
圖二:運動終板EP大小的不連續性震盪與布瓦松模式。

在這些觀察結果之後,卡茨教授隨即著手要建立一個模型,能精準的描述神經傳遞物質量子釋放行為。為了簡化模式,卡茲教授做了幾個重要的假設:

1. 運動神經末梢中有數個乙醯膽鹼量子的釋放點(本文以n來代表這些釋放點的數目)。每個釋放點上有可被釋放的量子,並且釋放後立即有新的量子補充。

2. 當動作電位傳達到末稍時,每個釋放點上的量子是否可被立即釋放是逢機的,而且每個釋放點間是否釋放其量子是獨立的,彼此不互相影響。

3. 每個釋放點量子是否被釋放的機率值都相同,而且此機率值的大小與胞內鈣離子濃度成正相關。(要注意的是,當胞外鈣離子愈高,動作電位到達運動神經末梢時,就能造成更多的鈣湧入胞內)。在以下的討論中,本文將每個釋放點在動作電位到達後,釋放量子的機率以p表示。

4. 即使在無動作電位(電刺激),胞內鈣離子濃極低(<10-7M)的情形下,每個釋放點依然會以極緩慢的速率將量子釋放出,是為自發性釋放,是sEP產生的原因;由於每個釋放點釋放量子是獨立的且自發釋放速率極低,因此兩個或以上的釋放點同時間發生自發釋放的機率幾乎為0。

5. 對應於突觸前的釋放點,突觸後的骨骼肌細胞膜上有乙醯膽鹼受器聚集,稱為活化區,以接受被釋放的乙醯膽鹼分子。每個量子釋放後,活化區內受體被活化所產生的膜電位變化稱為量子電位(本文將其大小記為q),q等同於sEP的大小。

6. 由於一個量子的乙醯膽鹼分子是被釋入空間極為狹小的突觸間隙內,量子釋放後活化區突觸間隙內的乙醯膽鹼濃度極高,幾乎可飽和活化乙醯膽鹼受器;此外,每個活化區聚集有約相同數目的乙醯膽鹼受器。以上這些假設是基於sEP 的大小非常一致,其分佈是呈常態分佈,且標準差非常小,通常少於平均值的10%。【更詳細的內容,請參閱第524期科學月刊】

註一:裂隙連結與離子通道不同,其幾乎不具離子選擇性。

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