2010年12月7日

微型核糖核酸的大世界!

微型核糖核酸是分子生物學中非常熱門的領域,最初是由安伯斯與其夫人於線蟲中發現,本文介紹這些科學家找尋未知事物過程中的有趣故事。

作者/程樹德(任教陽明大學微免所)

一提起微型核糖核酸(microRNA),就讓我想起一位美麗的女士,同時也勾起早已沉澱在心底的往事,那是三十多年前的日子呢!當時敝人尚是美國哈佛大學醫學院的博士生,正進入實驗室從事致癌病毒的專題研究,指導老師即派新來的助理當我的幫手,她就是羅薩琳‧李(Rosalind Lee),聰明又端莊,我們呼她小名為「糖果」(Candy)。

糖果與安伯斯

李是美籍華人,祖先移民至美國已不知多少代了,但她父母似乎脫離不了中國人傳統的幾種行業——菜刀、剪刀、剃刀及洗衣。她是家族中第一個進入麻省理工學院就讀的孩子,雖已完全不會講中文或念漢字,但對中國人還是相當親切。上大學期間,她認識了同班來自佛蒙特州的一位小帥哥安伯斯(Victor Ambros),兩人相戀,畢業沒多久就結婚了。安伯斯先到史丹佛大學的生物化學系念博士,不過難以承受系主任孔伯(Arthur Kornberg)的高壓,就轉回麻省理工學院。

談到孔伯,就讓人聯想到二十世紀50 年代以後的生物化學;當時蛋白質分離的技術逐漸增多,純化蛋白質是每位博士生必備的本領,從而釐清蛋白質所催化的反應是當紅的研究熱潮。孔伯即是分離出「第一號去氧核糖核酸聚合」(DNA polymerase I),並且以此合成了一個小病毒的全套基因體,而得到諾貝爾獎的肯定。

他是日夜苦幹、毫不停歇的人,因而主掌史丹佛生化系後,率領全系師生夜以繼日、日以繼夜地苦幹,當然對研究生,也附之以嚴苛的審核及淘汰。雖然很快將生化系的聲譽推上頂峰,但這種治學方式,恐怕不適合所有的人。我們熟知的DNA雙螺旋模型,便是由一位博士後研究生華生與一位博士生克立克,在喝茶、討論、拼湊化學分子模型、打網球、刺探別人實驗數據中得來。若他倆未顯達時,棲身於孔伯的生化系,定被大聲喝斥,甚至逐出門庭呢!

安伯斯回麻省理工學院以後,選了巴爾底摩教授(David Baltimore)當指導老師。巴氏那時紅透半邊天,諸事繁忙,實驗室充塞著幾十位博士後,博士生相對少,老師注意不到,反倒多了選題及作息自由,更能向諸博士後請益,安伯斯過得很愜意。而糖果則在哈佛大學與我同事,每天在測酵素活性、做蛋白質電泳之際,會告訴我美國這個新奇社會的種種。她為了「相夫」而犧牲自己學業,但也充滿正義感,常解釋大學生抗議活動的緣由。

圖一:糖果與安伯斯在達特茅斯學院時期的照片。


線蟲研究緣起

安伯斯將畢業之際,毅然下決心投入「線蟲」領域,而拋棄了「病毒」。線蟲研究源於英國劍橋大學的布瑞納(Sydney Brenner),他在二十世紀70 年代之末,認為分子生物學的技術,該可以向多細胞動物進發,以探索個體在胚胎發育過程中,基因如何開關。
為了要回答這問題,所用的實驗動物不能太大,最好只有幾百個細胞、最好能知道每個細胞的來龍去脈。此外,這種動物必須很容易養殖,以便從千千萬萬個體中,挑選出某個特性產生變化的突變種,符合這些選擇標準的,居然是「線蟲」。線蟲的種類多,除了為動植物的寄生蟲外,也可獨立生活於土壤或淡水、海水內。科學家選出的一種,叫「優雅的新小桿線蟲」(Caenorhabditis elegans),專吃大腸桿菌維生,身體透明,故可用光學顯微鏡觀察到每一個細胞,當然也能看其整體的行為。

布瑞納擇定這新的模型動物後,就積極招收門徒,皈依者其中一位,是劍橋大學的蘇斯頓(John Sulston)與哈佛大學的霍維茲(Robert Horvitz)。他們花了幾年,在顯微鏡前把受精卵發育到成蟲的所有細胞譜系都畫清楚,更增添了線蟲的吸引力。不久霍維茲受聘回其母校麻省理工學院任教,在他設立起實驗室之後,收到一群博士後及博士生,其中就包括安伯斯。

我們可見到這是一個新方向,也可說是新運動,用原本在細菌及病毒領域發明的方法及觀念,應用在一個簡單的動物身上,針對以前尚不能詢問的問題找出答案,例如動物不會爬行了,是因為何種基因的突變呢?是肌肉不能收縮?還是神經傳導失常呢?用線蟲當實驗動物是較佳的材料。

在研究運動早期加入,正如人民起義的從龍之士,通常能有很高的報償,二十多年以後(2002年),布瑞納及他最早的兩位徒弟——蘇斯頓及霍維茲,就齊獲諾貝爾獎。安伯斯很有眼光,1979年即進入霍維茲實驗室,找出發育時間出錯的突變,因此1984 年就獲哈佛大學聘任為助理教授,而糖果在多年的生子辛勞後,終又回到丈夫的實驗室當助理。

線蟲中的新發現哈佛對教員的升遷甚嚴,能被長聘者不多,一般受聘者都希望在那幾年裡收些好學生,以便讓研究進入良性循環,但多數仍難留下,安伯斯在8年後離開,轉到達特茅斯學院(Dartmouth College)任教。就是在這關頭,糖果有幫夫運,他們研究一株「譜系四號」的突變基因,這突變改變幼蟲發育,使牠們不能變為成蟲。當譜系四號基因正常時,能讓另一個譜系十四號蛋白質減少,反之,當譜系四號基因突變,則譜系十四號蛋白就會回升。【更詳細的內容,請參閱第492期科學月刊】

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