2010年6月7日

為什麼人會變老—胰島素訊息傳遞與老化研究

作者/顧世紅(任職國立自然科學博物館)

1993年凱尼恩(Cynthia Kenyon)的研究指出,胰島素受體基因daf-2會影響線蟲生命週期的長短,乃胰島素訊息傳遞與老化研究的開端。

2001年Science期刊發表了2篇有關胰島素訊息傳遞調控果蠅壽命的文章——英國學者克蘭西(Clancy)等人報導胰島素受體蛋白基因chico突變使果蠅的壽命延長48%;美國布朗大學塔塔爾(Tatar)等人也發現,果蠅中與線蟲daf-2同源的胰島素受體基因InR突變,能使果蠅壽命延長85%,更進一步證實了線蟲的壽命受胰島素訊息傳遞調控這一觀點。

胰島素訊息傳遞調控蛻皮激素分泌

胰島素訊息傳遞除了調控果蠅的壽命外,也會嚴重影響果蠅幼蟲的蛻皮與變態。昆蟲前胸腺為一分泌蛻皮激素導致昆蟲蛻皮與變態的重要內分泌器官。果蠅的分子遺傳學研究顯示:過度地表達前胸腺細胞胰島素訊息傳遞中某一重要的訊息分子(如ras 或PI3K),將加速變態的過程,產生較小的成蟲;反之,抑制胰島素訊息傳遞,則延遲變態的過程,產生較大的成蟲。因此推測胰島素訊息傳遞是通過調控蛻皮激素分泌,來影響果蠅的變態及發育。

儘管果蠅的分子遺傳學研究顯示,胰島素訊息傳遞可能影響蛻皮激素分泌,但一直沒有直接的證據證明這一論點。我們在台灣的研究為這方面提供了明確的結果,利用家蠶的研究顯示,將牛胰島素注射於家蠶幼蟲體內可顯著提高蛻皮激素的分泌,並加速其生長與發育。加入牛胰島素於離體培養的前胸腺時,也可直接增加激素的分泌,並活化家蠶前胸腺細胞的胰島素受體及訊息分子Akt的磷酸化。最近我們利用家蠶自己本身的胰島素(即家蠶素bombyxin)研究,也得到十分類似的結論。因此,這些結果顯示,胰島素訊息傳遞路徑可直接調控昆蟲蛻皮激素的分泌,進而影響昆蟲的變態及發育。

缺乏胰島素受體造成老鼠長壽

2003年哈佛大學卡恩(Kahn)等人在Science期刊發表了一篇有關胰島素訊息傳遞調控老鼠壽命的論文。研究結果發現,體內脂肪組織缺乏胰島素受體的老鼠壽命最多可增加5個月,延長18%,使得最初在低等動物發現的現象更進一步在高等動物上得到了證實。他們並指出,那些缺乏胰島素受體的老鼠儘管同樣有很好的食慾,但卻能夠保持苗條的體型和長壽。這一研究結果證實減少脂肪生成是導致哺乳動物長壽的原因。

2007年英美兩國的科學家都發現,缺少胰島素受體蛋白IRS-1的老鼠對老化抵抗力更強,這為胰島素訊號路徑參與哺乳動物衰老的作用提供了新證據。目前科學家們並不完全清楚缺少IRS-1為何會延長壽命,其中一種可能的解釋是輕微缺乏胰島素訊息不但不會對身體造成影響,而且能增強對壓力的抵抗力,並防止身體損傷、激發延長壽命的反應。

胰島素下游基因TOR與老化

TOR(target of rapamycin)是一個十分古老的基因,受胰島素及營養控制,存在於幾乎所有的動物和植物細胞中,TOR訊息傳遞的作用主要是調控組織細胞的蛋白質合成、抑制細胞死亡、粒腺體的代謝等。科學家發現TOR 基因突變會減少TOR的功能,並影響到其訊息傳遞。TOR功能與老化密切相關的研究開始於線蟲及果蠅,研究顯示,帶有TOR基因突變的果蠅,比對照組的果蠅壽命要長,這一結果也在酵母菌、線蟲中得到了證實。

除了基因突變會抑制TOR的訊息傳遞之外, 科學家還發現利用化合物雷帕黴素(rapamycin)處理,降低TOR訊息傳遞的量可延長壽命。雷帕黴素為從南太平洋復活島土壤微生物中萃取的化合物,原是用來避免器官移植病患產生排斥反應的一種抗生素,2009年美國學者哈里森(Harrison)等人在Nature 期刊的研究報告指出,將雷帕黴素加入20個月大(相當於人類60歲 )的老鼠飼料中,可以延長成年母鼠壽命平均達13%、雄鼠達9%。【更詳細的內容,請參閱第486期科學月刊】

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