2018年7月31日

戴爾布呂克與我

戴至平/現任職於美國國家癌症研究院,從事癌症動物模型建構。

拍拍封面,翻開塵封已久的生物學教科書
,盧瑞亞─戴爾布呂克分佈(Luria-Delbrück distribution)靜靜地躲在某一頁的角落:
m:突變率(mutation rate)。
 t:時間(time)。
µ:每單位時間每顆細胞的突變率(mutation rate per cell per unit time)。
β1:細胞生長速率(cell growth rate)。

若突變是隨機發生(達爾文式),而非受到環境誘導發生(拉馬克式),它在細胞群體中的分佈比例會遵照這個公式。戴爾布呂克(Max Delbrück)與盧瑞亞(Salvador Luria)證明大腸桿菌產生的抗噬菌體突變,其分佈的確如此。也就是說,他們證實演化論裡最重要的假說:遺傳變異先於環境變化發生。

在我讀書時,生物系的學生對之視若無睹。DNA都可以直接剪接,誰還管演化的數學敘述?

放下書本,腦海裡的畫面倒回80年前......

1937年,出身德國菁英階層的物理學家戴爾布呂克對生物學產生興趣,於是到美國加入方興未艾的分子生物學研究。他看到納粹已經完全控制了德國,便留在美國。幾年之後,他的哥哥、姊姊與姊夫預謀對希特勒行刺,事發被捕處死。

1年後,義大利醫師盧瑞亞獲得美國資助,前來參加戴爾布呂克的研究工作。他在醫學院受2位諾貝爾獎得主指導,又曾任軍醫,卻因為墨索里尼禁止猶太人從事學術研究,只好逃往巴黎,輾轉來到美國。

1943年,法西斯氣燄正盛,長夜無盡之際,戴爾布呂克與盧瑞亞卻在美國內陸的清淨地田納西,思考一個重要問題:細菌因基因突變對噬菌體產生抗力,是在接觸噬菌體前就自發產生的,還是接觸後適應壓力而產生的?

當時還沒有發現DNA的結構,更不用說今日習以為常的基因定序等分析方法,基因只是一個觀念、因子,看不見且摸不著。實際上,戴爾布呂克受聘於范德比大學(Vanderbilt University)教授物理,而生物學的研究只是他的興趣,所以「看不見摸不著」的因子對他來說完全不是問題。他依據2個假說,建立不同的突變分佈模型,並以統計方法預測抗噬菌體細菌出現頻率。

而盧瑞亞是實驗好手,他根據戴爾布呂克的統計模型設計實驗,結果確認了細菌基因突變是在接觸噬菌體前就自發產生的。於是兩人一起撰寫了篇論文,大半篇幅都在解釋統計模型,實驗數據就2個表、1張圖,發表在《遺傳學》(Genetics)期刊中。目前此期刊的科學引文索引(Science citation index, SCI)點數不到6,戴爾布呂克若在今日大概連升為副教授都會有問題。但這是生物學有史以來第一次有人利用實驗方法驗證達爾文的天擇說。1969年兩人因此獲頒諾貝爾獎。現今大家通稱他們的模型為「盧瑞亞─戴爾布呂克分佈」。

分子生物與遺傳學
自薛丁格以來,分子生物學便一直為物理學家所推動發展,戴爾布呂克繼續發揚光大,因此分子生物學家多半有良好的定量遺傳學訓練。1953年,有個物理學家與鳥類學家聯手改變這個傳統,從此,分子生物學就與遺傳學分流,分子生物學家開始不懂數學了。

這2人便是克里克(Francis Crick)與華生(James Watson)。他們發現DNA雙螺旋結構及分子生物學中心教條(The central dogma of molecular biology),也就是DNA轉錄RNA,RNA轉譯成蛋白質(protein)。日後基因「剪貼」酵素的開發,徹底將分子生物學轉變為「基因工程」的先修班。接下來的50年中,基因操作與訊息傳導獨大,「盧瑞亞─戴爾布呂克分佈」從此靜靜躺在生物學課本的角落。

60年代,盧瑞亞與戴爾布呂克繼續研究細菌遺傳因子的同時,有個年輕的以色列人費德勒(Isaiah J. Fidler)到美國讀獸醫學士並隨後取得博士學位。後來他在美國國立癌症研究所弗德烈克院區(NCI-Frederick)開始第一份正式的癌症研究工作。1983年,他問了個此領域的老問題──癌症擴散(metastasis)是因為原位腫瘤自發產生有擴散能力的細胞,抑或是細胞偶然漂流到其他器官,適應當地環境而生長造成的?

這與戴爾布呂克的問題何等相似!費德勒自述,他馬上想到要進行戴爾布呂克實驗。結果清楚發現,有擴散能力的細胞,自發產生於擴散之前。如此解決100年來關於腫瘤擴散的爭論。

陰錯陽差的機緣
我在美國讀博士班時,上的第一堂課就是費德勒教的癌症病理學簡介,只要是有(獸)醫學背景的人,一定會告訴你,無論研究哪種醫學問題,病理學都是不能不學的。但是那時我滿腦子都是「先進」的分子生物學、訊息傳導和分子機制等,根本不想搭理「無聊」的病理學,也對費德勒的研究一無所知。

那時剛進入21世紀不久。來到紐約發展的馬薩給(Joan Masague),已經發現好幾個重要基因,一躍而成分子生物學領域的大牌。當他決定以腫瘤擴散為下一個研究目標時,馬上「複製」費德勒實驗,鑑定出所謂的「擴散基因」。他的博士後研究員康義濱,將這套系統發揚光大,發表多篇著名論文,日後成為近年來普林斯頓大學(Princeton University)最年輕的正教授。

我在博士班畢業後,到國立癌症研究所工作,第一個研究題目便是建立腫瘤擴散模型。如此一來,有許多實驗就得要到弗德烈克院區做。峰迴路轉,以前沒好好聽課,沒想到日後要在老師曾待過的地方、用他的方法、做他「設計」的實驗。

又過了10年,腫瘤定序已成為我日常工作的一部分。當我望著堆積如山的資料,不知如何從中理出癌症基因突變的規則及其演化方式時,忽然想到,應該試試乘冪定律(power law)。我不懂數學,只能找現成的方法。一查近年來討論癌症基因突變演化的論文,滿坑滿谷,盡是「盧瑞亞─戴爾布呂克分佈」!

對定量遺傳學一知半解的我,學校畢業十幾年之後,又將生物學教科書翻出來,找到那一頁,重新讀起。我們終於要回歸遺傳學的老傳統,這讓從年輕時便讀著戴爾布呂克故事的我,心中的感動實在無法言喻。

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