2018年7月31日

臨床試驗「盲不盲」

林志榮/長庚大學臨床資訊與醫學統計研究中心、臨床醫學研究所臨床資訊組、生物醫學系副教授,臨床試驗研究學程召集人。

報章雜誌上斗大標題寫著「浩鼎乳癌新藥解盲 科學上成功,法規上失敗?」,對此,浩鼎董事長表示,依據2016年2月解盲「初步」數據顯示,用藥組與對照組相比,主要療效指標未呈現統計學上顯著意義,外界認為這就是所謂的「解盲失敗」,但其中許多有意義的科學及臨床資訊,已為未來產品發展提供了明確的方向。目前乳癌新藥全球三期臨床試驗預估2020年完成收案,2022年完成期中分析,2023年解盲。

以上生技產業新聞內容,為近年來最熱門的關注議題,而因「浩鼎解盲」這4個字的發燒,讓更多人想要瞭解什麼是「臨床試驗(clinical trials)」?為何需要解盲?為何臨床試驗的設計那麼重要?為何臨床試驗要耗費那麼多時間、人力、金錢的成本?又為何臨床試驗有這麼多的重點與規定須依循遵守呢?

何謂臨床試驗
臨床試驗是以人類為對象的一種科學研究,採取前瞻(prospectively)的研究方法以瞭解各種預防性、診斷性及治療性的藥品、器材、處方或程序的效果與價值。因此,為精確知道其效果,臨床試驗是一項耗時、昂貴、需按部就班且不可取代的流程,其結果可以當作是科學研究及藥政管理決策上的黃金標準。臨床試驗三大關鍵組成要素為:

(1)試驗對象(experimental unit):確定患有某類疾病的病人或是健康的人。
(2)試驗處置(treatment):新的藥物、治療方式、診斷方法或醫療器材。
(3)臨床評估(evaluation):包含了療效分析、安全性與生活品質評估。

在臨床試驗執行前,研究者所要設定的條件有很多,因為試驗設計得越嚴謹,臨床試驗的結果就越強而有力,用以評估、引導試驗走向下一個階段。

基於科學、安全、倫理、法規的前提下,新藥臨床試驗開始執行前,需提出試驗計畫書(protocol)並送交倫理委員會(IRB)與衛生主管機關,如行政院衛生署食品藥物管理局(TFDA)美國食品藥品監督管理局(FDA)審核通過。試驗計畫書為臨床試驗中最重要的文書作業,是整個試驗過程中需要嚴格遵循的規範書,其項目包括:

(1)科學∕倫理相關依據 
(2)臨床試驗的背景與目標 
(3)參與試驗者的納入與排除條件
(inclusion/exclusion criteria)
(4)臨床試驗的設計與執行 
(5)藥物資訊與給藥方式 
(6)不良反應與副作用的評估與追蹤 
(7)臨床與實驗室的檢查檢驗數據收集 
(8)療效指標的定義與評估 
(9)統計分析的考量 
(10)倫理審查與受試者同意書 
(11)告知與保密 
(12)試驗流程圖 
(13)參考文獻 
(14)試驗委託者與試驗計畫主持人的聯絡資訊等。

圖一:臨床試驗分期。

臨床試驗的分期與設計
而新藥研發的整個過程大致分為4大項,臨床前動物試驗(preclinical animal studies, phase 0)後,需先向衛生主管機關提出新藥之臨床試驗申請(investigational new drug application, IND),才能進行臨床試驗分期階段,而當試驗進行至第三期臨床試驗時,若能證實藥物療效,則可申請新藥上市許可(new drug application, NDA)。

而臨床試驗分期階段主要又分為4期:

第一階段臨床試驗(Phase I,人體藥理研究):
受試者人數一般約在20~80名健康志願者(沒有疾病者)參與,若癌症疾病則為少數病人參與,主要是瞭解藥物的安全劑量,在人體所能夠承受的最高劑量(maximum tolerated dose, MTD),或瞭解藥物於人體的藥物動力學,探討藥物的吸收、分布、代謝及其於體內作用的時間。此階段通常在特定的臨床試驗病房中,以藥物是否夠安全為其考量重點。

第二階段臨床試驗(Phase II,治療探索):
經由一群嚴格篩選出來同質性高的受試者,探索新藥短期安全性及其療效與劑量範圍(dosing ranges),一般為數十人或數百人,再根據該試驗結果來設計第三期臨床試驗。此階段主要以藥物是否有療效為其考量重點。

第三階段臨床試驗(Phase III,治療確認):
此階段受試者對象較多,為大型的臨床試驗,受試者人數可能由數百到數千人不等,在設計上一般以對照試驗、隨機分配及雙盲等方式進行。此階段主要目的是全面性證實藥物療效及安全性,對於試驗設計的嚴謹度及統計分析的適切性,負責審核的法規單位皆有相當的要求,通常被稱為樞紐試驗(pivotal trial),以作為申請核准上市關鍵性的依據。

第四階段臨床試驗(Phase IV,治療使用):
這個階段是藥物上市後的追蹤,且與已核准的適應症相關,監測該藥物是否有先前幾個階段沒發現的副作用或是不良反應等情況,試驗設計較為簡單,但是需要大量的病人進行長時間的觀察。此階段主要目的為持續評估新藥上市後的藥效和安全性。

臨床試驗基本統計設計考量
臨床試驗的目標是預期獲得無偏誤(unbiased)的療效推論,因此基本統計設計考量即是以達成臨床試驗偏誤最小化(minimize bias)還有精密度最大化(maximize precision)為目的,第三階段臨床試驗採用的方法通常是具對照組的試驗,且同時要考慮的是隨機分派(randomization)以及另一個重要的環節──盲性作業(blinding),而一般多採取雙盲作業(double blinding),也就是研究人員與受試者皆不知道所服用的為哪一組別藥物。

(1)對照組試驗
基本上,採取同步安慰劑(concurrent placebo)的對照組試驗,最能夠排除機會因素以確認療效。但是基於某些疾病具生命威脅性,或可能產生不可逆的後果,如果已有標準的治療方法,則以同步有效處理(concurrent active treatment)的對照組試驗,應較符合 ......【更多內容請閱讀科學月刊第584期】

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