2018年6月30日

從藥物管制歷史中 談學名藥的誕生

黃嘉祥/永信藥品研發部。

製藥產業是一種高度管制且相當保守的行業,全世界皆然。主要的原因是因為藥物與大眾的健康息息相關,故各國醫藥管制單位皆有嚴密的法規來管理。製藥產業的環境變動較慢,產品的生命週期較長,一項經得起時間考驗的藥品,例如阿斯匹靈(aspirin),從問世以來已經歷100多年,至今仍在販售,所以製藥產業在投資界向來擁有「永不衰落的朝陽產業」之美譽,其投資價值不易受景氣變動而有劇烈影響。隨著世界各國經濟的成長與全球人口高齡化的趨勢,製藥產業的整體經濟規模目前仍處於上升的趨勢。

製藥產業的相關管制是屬地主義,在各國都有不同的法規規定。不過隨著貿易的自由化,世界主要的製藥強權嘗試將相關的管制措施進行統一,例如日本的厚生勞動省(Ministry of Health, Labor, and Welfare, MHLW)、歐盟的藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)、美國的食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)三個藥政法規單位及其製藥協會,於1990年共同發起成立的國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonisation, ICH),就藥物的品質(Quality)、安全(Safety)、療效(Efficacy)、綜合(Multi-disciplinary)等四大面向的管制進行統合。經過20多年的發展,ICH發布的技術指南,為藥品註冊領域的核心制定國際規則,已被全球主要國家藥品監管機構接受。


藥物管制的歷史進程
最初針對藥物提出具體措施的是美國。在1849年起陸續成立相關組織,協助並制定藥物管制相關規範。美國於1906年通過《純淨食品與藥物法》(Pure Food and Drug Act),食品與藥物從此進入了管制的年代,消費者開始有知的權利。此法初步保障消費者權益,重視消費者知的權利,使其購買之產品標示與內容物一致,避免消費者受騙,然該法案仍未將新藥上市前審查制度列入規範,至1930年,成立食品藥品監督管理局,並於1938年,美國修法以《食品藥物與化妝品法》(Food, drug, and cosmetic act, FDCA)取代前述法案後,情況才有所改變。在食品藥物與化妝品法案中,創建了新藥上市申請(new drug application, NDA)的程序,使得原開發藥廠必須經過上市前通知的程序,將「藥物安全性」相關之資訊提供給FDA審核,透過此措施排除問題藥品上市的可能性。此外,新法也重新規範標示(labeling)的定義,要求標示必須包含品名、內容物、淨重和製造商名稱等,此一規定提高了安全性的標準,更進一步保障消費者的權益。

美國藥物管制的歷史進程

1960年代的一場藥害事件,對藥物安全管制政策制定產生深遠的影響。格蘭泰化學製藥公司(Chemie Grünenthal)於1957年在西德推出沙利竇邁(thalidomide),用於幫助孕婦鎮定、安眠與減少孕吐,然而此藥上市後卻對胎兒的發育有強烈的副作用,估計至少造成10萬名胎兒受害,其中約8萬名死亡、2萬名畸形。雖然沙利竇邁並未在美國上市,但此事件仍促成美國在1962年修法通過《基福弗–哈里斯藥品修正案》(Kefauver-Harris Amendment),修正案重點內容如下: 

一、要求藥商在新藥上市前須證實其有效性,藥物上市後需回報是否有嚴重的副作用。

二、藥商需由合格專家進行執行臨床試驗,該臨床試驗須設計良好且具對照組。

三、FDA具180天審查期,評估是否核准新藥得以在美國上市。

四、FDA需重新審查1938~1962年間,只有安全性資料的上市新藥,並評估其藥效。

五、FDA建置製藥產業的優良製造作業規範(Good Manufacturing Practice, GMP),並週期性地進行製藥廠的查廠。

六、藥物廣告的管理權責移轉至FDA,並規範廣告內容須有藥物副作用的精確描述。

而這個修正案的通過也從此翻轉新藥開發的流程,並成為其他國家參照的黃金標準。

圖一:藥學相等性(PE)+ 生體相等性(BE)= 療效相等性(TE)。

1966年,FDA與美國國家科學研究院合作進行「藥效研究實施方案(drug efficacy study implementation program, DESI)」,審核1938~1962年間只有安全性資料的上市新藥,必須補充證明藥品的有效性。結果發現3443項藥品中,只有2225項有效、1051項無效和需進一步研究的其餘品項。這些藥物長期被消費者所使用,為考量其安全性及藥效無虞,1969年FDA創設了「簡易新藥申請(abbreviated new drug application, ANDA)」程序,開始簡易審核該類相同藥品(duplicate DESI Drugs)。在ANDA程序中,藥商無需重覆進行動物與人體臨床試驗,僅需提交其藥品生體可用率(bioavailability,註一)、生體相等性(bioequivalence, BE)及處方等資訊,即可獲得上市核准,可免於複雜的NDA程序。不過,ANDA程序只適用於1962年前的DESI藥物,而無法擴及1962年後的藥品。所以,1962年後的藥品就沒有相對應ANDA的上市申請程序了嗎?為此,在歷經18年後的1980 年,FDA創設文獻NDA(paper NDA)程序,要求藥商提供藥品的安全性、有效性試驗等資訊,僅允許以科學期刊等公開文獻的內容來取代臨床......【更多內容請閱讀科學月刊第583期】

〔註一〕生體可用率:藥物經吸收進入全身血液循環的百分比率。


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