2017年4月27日

大腸直腸癌的遺傳因素

作者/謝孟書,衛福部屏東醫院內科主治醫師、高雄醫學大學附設醫院胃腸內科主治醫師、吳登強,高雄巿立大同醫院副院長、高雄醫學大學醫學系教授、高雄醫學大學幹細胞研究中心主任、高雄醫學大學附設醫院胃腸內科主治醫師。

大腸癌的盛行率與發生原因
從民國95年起,大腸癌的發生率成為全國所有癌症發生率第一名,超過以往常見的肝癌與肺癌。不僅如此,大腸癌造成的死亡率也高居所有癌症死亡率的第三名。在臺灣,每年有超過10000個民眾被新診斷出大腸癌,每年也大約有5000位患者因為大腸癌而死亡。由此可知,大腸癌對國人健康影響頗鉅,不容忽視。

大腸癌發生的模式可以分成三種類別,第一類是偶發性大腸癌(sporadic colon cancer),佔了所有大腸癌中的70%。「偶發性」指的是沒有任何的家族遺傳相關性,好發在50歲以上的患者,癌症產生原因通常與生活飲食習慣相關,如少吃蔬果,常吃肉食與油炸燒烤類等常見致癌物相關。這些致癌物的累積導致體內基因產生變異,大腸黏膜產生腺瘤性息肉(tubular adenoma),而隨著基因變異的累積,這些腺瘤性息肉進展成細胞不良化生(dysplasia),導致癌細胞的產生。

第二類為與家族性有關的大腸癌(familial colon cancer),佔所有大腸癌患者中約25%。研究中發現大腸癌的罹癌風險,在有親人罹患大腸癌的患者中高出了1.5倍,甚至是家族中有2位一等親在50歲前罹患大腸癌的患者身上,大腸癌罹癌風險會高出3倍以上,大腸癌家族性也因此而被確定。但是這當中的原因目前尚未被探討出來,科學家相信與基因的變異與缺陷有關,然而大多數的缺陷基因還尚未被清楚的定義,只有少部分的基因缺陷被明確發現。雖然當中機轉還尚未明瞭,但由於此類患者的高罹癌風險,目前建議此類家族性患者要從40歲開始,進入大腸癌篩檢計畫,藉由早期篩檢來改善疾病的預後。

第三類則是與遺傳性相關(inherited colon concer),占所有大腸癌中約5%。這群遺傳性大腸癌患者與家族性大腸癌患者的不同之處在於,遺傳性大腸癌的基因缺陷已經被明確發現且證實。醫學界也根據這些被證實的基因命名了許多的與大腸癌相關的症候群,特別要提的是遺傳性非息肉症大腸直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)以及家族遺傳性大腸息肉增生症(familial adenomatous polyposis, FAP)。

圖一:家族遺傳性大腸息肉增生症病患的大腸鏡影像。可以看到大腸黏膜有許多大腸息肉,嚴重的患者,息肉數目可以上達近千顆。這些息肉隨著基因突變的累積,會慢慢發展成大腸癌。(UpToDate 醫學資料庫)
常見的遺傳性大腸癌
家族遺傳性大腸息肉增生症是一種顯性遺傳性疾病,主要的臨床表徵則是在大腸內會廣泛出現數百個甚至可能達到千個大小不一的息肉,這些息肉也可能發生在其他部位的腸道,如胃,十二指腸與小腸(圖一)。這些息肉的產生主要是因為APC(adenomatous polyposis coli)基因產生突變。APC基因位於第五對染色體q21-q22位置,本身是腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)。APC基因的突變導致息肉大量的發生,進而增加了大腸癌發生的機率。病患產生息肉的平均年紀約16歲,如果沒有適時治療,目前文獻證據是100%會產生大腸癌,而罹患大腸癌的平均年紀約45歲。

除了大腸癌之外,因為在其他腸道也會產生息肉,導致其他消化道癌症的發生機率也比一般族群還高,如患者會有4~12%的機率會產生十二指腸腺癌。除了消化道症狀,家族遺傳性大腸息肉增生症也會有胃腸道外的表現,如類結締組織瘤(desmoid tumor),類上皮囊腫(epidermoid cyst),脂肪瘤(lipoma),骨瘤(osteoma),纖維瘤(fibroma),視網膜色素上皮細胞先天增厚症(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE)。

家族遺傳性大腸息肉增生症有2個很重要的次分型,分別是Gardner症候群以及Turcot 症候群。共同之處為都有APC基因的變異而且具有非常多的大腸息肉,而Gardner症候群還包含了骨頭腫瘤(long-bone osteoma),而Turcot症候群則是包含了腦部腫瘤。由以上描述可知,家族遺傳性大腸息肉增生症是以影響消化道為主,但使全身許多器官都有可能產生病變。也因此,此類病患必須在早期就進入消化道癌症篩檢計畫,目前公認的世界指引建議從12歲開始,每年接受乙狀結腸鏡檢查有無大腸癌的產生,而如果上消化道出現過多的息肉時,每1~2年要接受胃鏡檢查。並且從25歲開始,要開始接受側視鏡檢查,篩檢有無壺腹病兆。

第二個要特別提及的遺傳性大腸癌則是遺傳性非息肉症大腸直腸癌,是一種自體顯性遺傳疾病,疾病的產生是由於配對錯誤修補基因(Mismatch repair genes, MMR)產生缺陷。當DNA複製產生微細配對錯誤時,這些配對錯誤修補基因會偵測並修補這些錯誤,避免突變的發生,但當這些MMR基因發生變異無法修補配對錯誤的DNA時,細胞內會堆積一些長短不一的DNA 序列,造成所謂的高度微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI-H)的現象,這些現象就會導致癌症的發生,常見的癌症種類除了大腸癌之外,也包含了子宮內膜癌、卵巢癌、尿路癌及小腸癌。遺傳性非息肉症大腸直腸癌的診斷不像大腸息肉症,依照臨床特徵即可診斷,遺傳性非息肉症大腸直腸癌雖然會產生腺瘤性息肉,但為數不多,所以在診斷上往往必須仰賴正確及詳細的家族史分析。目前臨床診斷條件稱為「阿姆斯特丹診斷標準(Amsterdam criteria)」。
......【更多內容請閱讀科學月刊第569期】

沒有留言: