2017年2月22日

環境與基因間的非典型遺傳:為什麼會這樣?

作者/許惇偉(牛津大學生物化學博士,專長為表觀遺傳學、分子生物化學。曾任職牛津大學,目前任教於國立高雄師範大學生物科技系。)

從分子生物學到表觀遺傳調節基因的表現
表觀遺傳學的研究在於,理解是什麼樣的機制可以在特定狀況下「標記」了某些基因而調節其表現,這種標記雖然不改變遺傳訊息,但可以讓這些標記伴隨著遺傳訊息傳遞到下一個子代,這些子代會因為這些標記而能適時地控制某些基因的表現狀況。

以荷蘭大饑荒的例子來說,那些在胚胎發育早期的胎兒,某些參與代謝的基因由於環境一時的營養缺乏,而提早或過量表現,雖然知道這些基因的序列沒有變異,但很明顯的這些基因在某些層面被標記某種訊號,因此不但終其一生這些基因表現量會與一般環境下成長的人不同,甚至下一個世代的個體,也會把這些被環境因素標記過的代謝基因記住,持續表現。而身體內是什麼樣的機制能夠這樣代代相傳?


要詳細了解這些標記的機制,可以先複習一下克里克(Francis Crick)的分子生物學中心法則(Central dogma of molecular biology)。克里克在1958年提出,既然已經知道基因的相對應最終產物是蛋白質,且其結構是有特別意義的一組去氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)序列,而核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)似乎又與DNA有某種因果關係,因此他提出了分子生物學中心法則(圖一),做為生命現象遺傳法則的分子生物學基礎。
此法則為遺傳物質DNA,在細胞內會精準地被複製,代代相傳;而一個蛋白質的產生,是某個基因專屬的DNA片段被打開,接著啟動轉錄(transcription)機制將其上的DNA序列轉變成RNA,最後這些RNA上的序列才會再經過轉譯(translation),被很複雜的分子機器轉變為蛋白質。利用蛋白質的多樣性功能,能精確執行許多生物化學反應,而生物就是靠這一連串的化學反應而存在的。

從這個中心法則看來,假若某些基因表現出的蛋白質,是左右荷蘭大饑荒代謝異常的原因,那了解環境因子究竟在不影響DNA序列的前提下,透過什麼樣的分子機制,調節某些代謝相關基因的轉錄以及轉譯,並且追蹤該機制的影響如何能保留到下一代細胞也同樣有這些代謝基因被表現,那就能解釋這種表觀遺傳現象。

經過數十年的研究,目前已經有3種分子機制可以解釋表觀遺傳學的基因調控,以下簡述之。

影響基因轉錄調節的表觀遺傳機制——DNA甲基化
表觀遺傳基因調控中,最早被明暸的是DNA甲基化(methylation)。這現象是指在許多真核生物中,某些DNA序列中相鄰的核苷酸若是胞嘧啶(cytosine, C)與鳥嘌呤(guanine, G)這種組合,其中胞嘧啶可能會被DNA甲基化酵素接上一個甲基的化學官能基(-CH3)。這個甲基的存在於雙螺旋結構外圍,胞嘧啶依然是可以與對應股的鳥嘌呤形成氫鍵配對,並不會影響DNA雙股螺旋,但多這一個甲基,卻可能會直接或是間接影響某些蛋白質與DNA的結合,最後影響鄰近基因的轉錄。同樣的,也有另一組酵素,可以把這個甲基切下來,進而影響基因表現。

許多例子顯示,某些基因當其啟動子部位的DNA被甲基化,會停止轉錄;一旦甲基化減少,轉錄作用就會啟動。如圖二所示,若某部位的DNA甲基化程度很高,通常位於此部位的基因會關閉不轉錄,反之亦然。因此若是環境因素影響了某些基因的甲基化程度,那這些基因的表現量就會受到影響。

值得一提的是,這些甲基化位置在DNA複製後,會透過特殊酵素在相對應新合成股的部位也做甲基化標記,所以這種修飾理論上可以代代相傳。不過相較於DNA序列是以「數位」化方式複製保留,DNA甲基化留下的標記,很類似「類比」訊號,其複製保留的專一性並沒有那麼精準,可能會在經過幾代的DNA複製後,漸漸模糊,最終不復存在;相同的原理,如果是後天環境的原因,讓某些基因被逼迫提早解除甲基化「封印」而開始表現,這些基因也有可能在好幾個世代以後,慢慢的又被甲基化,回復其基因原來的表現模式。


而這種透過DNA甲基化標記特別基因的現象,是目前了解較詳細的表觀遺傳分子調控機制。有許多研究也發現,某些癌症細胞也會透過這個機制,把某一些對它們生長不利的基因「封印」,壯大自己的癌細胞族群。所以,表觀遺傳機制,也跟癌症有密切的關係。

影響基因轉錄調節的表觀遺傳機制——組蛋白化學修飾
另一個標記模式,不在於遺傳物質本身,而在於其『收納線軸』的整理方式。打個比方,如果今天我們把人類細胞裡面基因體的所有DNA排列成一直線,大概會有2公尺長,這麼一長串的密碼文字,要塞在1/10000公尺直徑大小的細胞核裡面,且在需要時也必須能快速找到所要的基因片段,這相當於在1顆籃球裡面塞入100公里長度的細絲,要有條理塞入這麼長的絲,就必須用到收納線軸,將其有秩序有條理的依序收納,仔細堆疊,呈現高度的規則,才可以快速的搜尋抽取需要的資訊出來。 ......【更多內容請閱讀科學月刊第567期】


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