2016年11月30日

跨領域的持續努力─ 吳重雨講座教授專訪

作者/周佳儀(東海大學生命科學系學士班。)、楊仁龍(東海大學生命科學系學士班。)、陳仁祥(東海大學生命科學系助理教授。)



「 太空─宇宙的終極前緣⋯⋯」是許多「星艦」系列科幻迷熟悉的經典開場,代表人類對浩瀚宇宙的無盡想像;然而對活在世上的人們而言,人體「大腦」這個內在小宇宙所蘊藏的秘密,更是許多科學家極欲探究的「前人未至之境」﹝註一﹞。歐洲於2013 年宣布投入「人腦計畫」的發展,旨在彙整目前所知神經科學知識,利用電腦模擬深入探究大腦功能。美國也於同年投入大量經費啟動「大腦倡議(Brain Initiative)」計畫,重心放在技術發展,希望其成果能導引出醫療、資訊工業、人工智慧及機電工程等科技產業的未來商機。科技部近年來也相當重視神經科學領域,開始推動相關之研究計畫,然而在各國競爭如此激烈下,臺灣如何找出自己的一條路?

臺灣的半導體工業自1980 年代起蓬勃發展,至今儼然是世界最大的晶片製造國。將成熟的半導體技術應用於生物醫學上,是否能讓臺灣在神經科學領域中嶄露頭角?在人類發展神經科學的這波浪潮中,臺灣的科學社群如何有意義地參與發展並做出貢獻,或許我們可以從交通大學吳重雨教授的研究觀察到一些契機。吳重雨教授是半導體領域的重量級學者,他帶領的研究團隊在2016 年發表了利用光能發電,第二代植入式400像素的人工視網膜系統,即將進入動物與人體試驗。另一項成果則是應用閉迴路系統設計之植入式癲癇控制系統及其配合之術前用體外圖譜儀,作為偵測腦部不正常放電、並即時發出電流刺激以抑制癲癎之治療裝置。人工視網膜及閉迴路癲癇控制系統這兩項成果未來可望造福眾多的患者,讓失明的人可以看見、讓癲癇的人做回自己的主宰。這類結合電子和醫療,造福人群的研究到底從何而來、目前的進展又是如何?此次專訪,吳校長仔細跟我們說明了這一路的歷程。

〔 註一〕美國電視劇《星際爭霸戰》(Star Trek)在1966~1994 年間的開場旁白,以“Space:the final frontier.”起始,以“to boldly go where no man/one has gone before”結尾。



人工視網膜晶片研究
科學月刊(以下簡稱「科」):校長在人工視網膜晶片研究上有豐富的成果,請您先談談這項研究是如何開始的。

吳重雨教授(以下簡稱「吳」):人的眼睛之所以可以看到東西,是因為視網膜內有感光細胞。當外界的光照進來,感光細胞送出代表光線的訊號之後,視網膜上還有一些細胞會將這些影像做一些前處理,再送到視網膜中的神經節細胞。神經節細胞整合這些光的資訊後,利用視神經傳到視丘,之後再傳到大腦裡的視覺皮層中。有些疾病像是色素性視網膜炎及大家較熟知的老年黃斑病變,都會造成感光細胞壞死,使得病人逐步失明。但科學家在兔子的眼睛上做實驗時發現,如果能用電刺激神經節細胞,即使沒有感光細胞,也應該會看的見。所以從1980 年代起,大家就一直在發展人工視網膜。人工視網膜的原理基本上是以一個攝影機取得外面的影像,再將影像比較亮的地方轉成電壓比較高的脈波,比較暗的地方轉成電壓比較小的脈波,再用這些脈波去刺激神經節細胞,使其產生相對應的小光點。這些光點組合成有明暗層次的影像,就可以使盲人看到對應真實影像的感覺,這就是人工視網膜的基本原理。

我原本的專長是積體電路設計。一開始是想了解人類的視覺及視網膜,包括頭腦這一部份的視覺功能,想把些功能製成硬體晶片。後來,臺北榮總眼科林伯剛醫師來找我,希望可以合作研發人工視網膜,想要讓盲人看的見。正好我對此也有興趣,想把人工視網膜的功能做在晶片上,並進一步植入人體。從那時候起,我就一直研究人工視網膜,一開始因為計畫經費很少,基本資源也少,所以進展緩慢。直到交大在教育部邁向頂尖大學計畫下成立了「生醫電子轉譯研究中心」,我們才開始大規模深入研究植入型的高階醫材,包括人工視網膜及閉迴路癲癇控制系統,希望能夠對藥物無法治癒之神經疾病有些幫助。此後我們的資源才變得比較多,團隊也比較完整。剛好智慧電子國家型計劃也鼓勵高階醫療器材研發,我們的團隊獲得補助。就這樣一路走過來,也十幾年過去了。

科:目前世界上人工視網膜晶片的進展到什麼程度了?

吳:世界上有滿多國家,包括美國、歐洲、韓國、中國大陸都有很多團隊進行人工視網膜研發,已經在市場上推出醫療產品的是美國SecondSight 公司,他們做的人工視網膜只有60 個像素,將人工視網膜植入在離感光細胞較遠,但離神經節細胞比較近的地方。因為現在攝影機可以做得很小,可以置入眼鏡上面,病人還要戴著一個盒子,當攝影機把影像攝進來以後,這個盒子就會把影像轉成脈波。脈波如何傳到眼睛裡面去呢?他們在眼睛附近植入一個線圈,然後外面也放一個線圈,利用線圈感應的方式,把脈波無線傳送進去,順便也把電源用無線的方式傳入。但是因為線圈在眼球的外面,而金屬電極在眼球內的視網膜上,所以還需要一條線穿入眼睛連接到電極上。他們目前完成了人體試驗,盲人確實是可以看的到。雖然只有60 個像素,但盲人可以看到並分辨杯子、盤子、甚至於窗戶,在馬路上也可以看得到斑馬線,這樣就可以自己生活,不用人家來照顧了。這就是人工視網膜現在的情況:體外攝影機、訊號處理、線圈感應、再用電線送到視網膜上的電極,電刺激神經節細胞。不過目前電刺激產生的影像都是黑白的。

其實人的視網膜上有上億個視桿細胞和幾百萬個視錐細胞,即使是現在的數位相機都來到千萬像素,所以我們的視覺應該可以更好。那為什麼現在做出來的人工視網膜只有60 像素,視野也比較小,影像也只是黑白的?因為到目前為止,科學家並不完全了解人類能看到彩色的所有機制。神經節細胞負責將視覺中光的彩色變化都轉成脈波送出去,如果我們能夠知道看到一個紅色的蘋果時送什麼頻率組合脈波出去,看到一個綠色的棗子時又變成哪種頻率組合的脈波,若能了解這些脈波頻率組合出的視覺語言,才能知道要怎麼電刺激出屬於紅色或綠色的脈波刺激。但這類跟色彩認知有關的研究必須要在人體上做實驗才能真正了解,不過這樣就得在人體眼睛進行侵入式量測,目前在醫療研究的倫理上是不允許的。所以生物學家可以繼續在這類課題上努力,如果能開發出一些不用侵入人體就可以偵測到神經脈波的工具,就有辦法研究彩色視覺的奧秘。雖然彩色是目前的難題,但因為眼睛看不到其實是滿痛苦的。即使影像是黑白的,當病人從看不到變成看得到,就是0跟1的差距。

我們團隊發展的人工視網膜在全世界裡是比較特別的。我們把電極做在一個晶片上,然後把晶片放在視網膜感光細胞的位置,這樣我們就不需要一條線穿過眼球,剩下的問題就是怎麼供應電源。我們在晶片上做類似太陽電池的光伏電池,利用外加的紅外光照在晶片上面產生電源,然後把電轉成特殊頻率的脈波,透過晶片上的電極去刺激神經節細胞。這樣的設計就可以做到不需要體外的攝影機送入訊號。就像一般的相機一樣,光直接射入後就產生訊號可以照相,不需要一條電線穿過眼球送刺激脈波到電極,也不需要另外的盒子去產生脈波供應,所以我們的產品滿受到世界上的注意。

開發神經系統療法
科:您之後的研究方向也開始涉及到利用電刺激來抑制癲癇等神經性疾病,請您談談這個軸線的研究。

吳:基本上人的神經系統都能用電的脈波去改變或恢復其功能。對眼睛來說,我們是把影像轉成脈波去刺激神經節細胞;在人工電子耳,就只是把影像換成聲音,一樣是轉成脈波去刺激人耳蝸內的神經。順著這樣的理路,我們也一直在思考如何利用電脈波來調節或改善其他的神經系統之病變。中山醫學大學附設醫院神經科辛裕隆醫師的團隊在臺灣治療癲癇病人非常有經驗,於是我們就與辛醫師合作進行閉迴路電刺激癲癇控制。癲癇的成因是病人因為某種原因,腦內的有些神經元開始異常地放電,並從一個小地方往外擴散。如果擴散到腦中的運動區,病人的手腳就會抽搐;如果擴散到腦中的知覺區,病人可能就會昏倒或失去知覺。癲癇的好發率很高,成因有些是因為遺傳,有些是因為受傷。成大蕭富仁教授的動物實驗驗證電波可以抑制癲癇的症狀,我們結合這些專家形成研究團隊,研製系統晶片,透過放在大腦皮層上的電極偵測癲癇病人的腦波,如果經過生理信號處理器判斷癲癇即將發作,就會立即以電刺激特定的腦區將異常放電壓制下來,阻止癲癇發作。

科:如果癲癇是過多的神經電活性擴散造成的,那為什麼可以用更多的電刺激去阻止這樣的擴散?

吳:目前生物學家與醫師其實還不清楚癲癇異常放電的機制。不過神經細胞之間訊息的傳導有些是抑制性的,有些是興奮性的。如果興奮性作用太強又再加上正回饋作用發生,就可能導致神經活動越來越激烈。所以電刺激的作用機制可能是加強了抑制性方面的作用。目前從實驗的證據看來,也證實了利用電刺激可抑制癲癇。

科:在大腦上任何一個位置上刺激都可以發揮效果嗎?

吳:是有特定位置的,而且不同病人的位置也會有所不同。以前的做法是電極放在那裡一直給予電刺激,不管癲癇有無發作都持續刺激,這種就叫作開迴路(open loop)。若要改用閉迴路(closed loop)刺激,一定要能夠即時處理才行,不然癲癇發作訊號傳出來要處理很久才能送出抑制的電刺激,這個時候病人已經大發作了!所以閉迴路系統在偵測訊號後一定要在1 秒以內作出判定,如果是,就給予電刺激把癲癇抑制住,這是「閉迴路」與「開迴路」兩者間的差異。就像以前的冷氣機一開就一直運作,冷到房間很冷還一直送冷氣(開迴路)。現在都有個回饋的機制自動偵測溫度,如果達到設定值就停止壓縮機的運作,保持室內在恆溫狀態(閉迴路)。

電刺激有效改善帕金森氏症
科:所以閉迴路刺激相對於開迴路而言,是比較理想的醫療方式嗎?

吳:的確!開迴路就是把電源開關一打開,就一直給電刺激。除非你把開關關掉。醫學上,帕金森症是可使用電刺激治療的。帕金森症大概有兩種,一種是僵硬型,病人想要走路需要想很久才能開始走路,而且很容易跌倒,因為肢體僵硬。另一種是反過來的躁動型,手會不斷不自主的顫動。帕金森症就像色素性視網膜炎及老年黃斑病變一樣,都沒有藥可以根治,只能減緩症狀。但如果將電極深入腦內到視丘下核的地方進行電刺激,可以使帕金森病人的症狀獲得大幅改善。你可以在網路上看到許多這樣的治療影片:病人的肢體一直抖,可是一把電刺激開了,病人就不會抖,就能拿東西,且做動作很順,也可以走路了。2015 年起,臺灣的健保開始給付帕金森症的開迴路電刺激元件。但是目前使用持續的開迴路電刺激,醫生發現對有些病人的情緒產生影響等其他副作用。因此如果能發展出好的閉迴路刺激模式,讓電刺激只在偵測到病情即將發作的訊號時,再送出電刺激抑制其發作。如此,可以避免長時間的電刺激造成組織的傷害,甚至引發其他額外知覺問題的副作用。另一個好處是用電節省,因為治療帕金森氏症的植入性醫材需要將電池放在人體中,如果一直電刺激,可能4 到5 年就要換電池。因為電池是放在特殊的密封盒子中,換電池時需要開刀換掉整個盒子,而盒子也貴,非常麻煩。所以如果可以使用閉迴路方式,不用不斷的刺激,會比較省電,可以延長電池的壽命到10 年以上。

科:您提到的病情即將發作的訊號,是像帕金森氏症這種手抖或是肢體震顫的樣子呢,還是有其他具代表性的訊號?

吳:肢體震顫是已經發作了,我們需要的是更早的警示訊號。現在最常使用的是局部場電位(local fieldpotential, LFP)來當作訊號來源。局部場電位的頻率變化可以分為幾個頻段,最近有些研究發現,其中一個β頻段的功率高起來就是帕金森氏症要發作的前兆,所以可當作判斷帕金森氏症是否要發作的預警訊號。如果這個訊號的強度平常沒有超過某個閾值就不用電刺激。雖然現在一般帕金森氏症的電刺激裝置還是開迴路設計,但閉迴路的神經刺激器是現在研發的趨勢,所以我們的團隊除了癲癇的閉迴路刺激器外,現在也跟長庚醫院的陳瓊珠醫師團隊合作,希望把帕金森氏症的電刺激裝置做成閉迴路的方式。

科:病人可以自行把裝置關掉嗎?

吳:可以,不過他只能關不能開。為了安全,裝置裡頭有磁扣開關。病人可能覺得不舒服時,可以把它關掉,然後病人就要去看門診請醫生重開這個裝置。將電子技術廣泛應用於生醫領域。

科:之前校長提到過無線電源這個技術,有沒有把它應用在這些正研發中的裝置上?

吳:對,無線電源對植入性的醫療器材很重要。除了閉迴路設計以外,我們也希望電刺激裝置可以從體外充電。目前癲癇控制系統會埋一個盒子進入人體,盒子內有一個線圈,可以由外面利用線圈感應的方式充電。這就像有一些手機也是利用無線充電,就不需要電線連接,放個板子,用感應的方式充電就可以了。所以當裝置電池電量低時,病人可以在感應到線圈的位置充電。

科:那病人會不會被「電到」?

吳:通常要用到人身體上的電器材,尤其是植入性器材,都需要透過非常嚴謹的安全規範。製造者必須自我檢查會不會電到病人。例如量測病人腦波的儀器,有些會插家電,儀器裡面就會有隔離器,使病人不會被電到。如果沒放那個隔離器,就通不過安全法規。植入式的醫療器材要上市前,除要進行人體試驗外,還要經過動物實驗。動物實驗就是把同樣材料植入動物體內,確認對動物不會產生任何傷害,或者動物在行走時,植入的元件不會在組織裡移動等等,具有非常嚴謹的規範。所以通常研發一個植入式的醫療器材,必須要經過漫長的時間,確認安全且有效,才能上市給病人使用。

科:所以這類電子技術未來是不是可能適用到其他更多的神經性疾病?

吳:可以適用的太多了!像剛剛提到過的人工電子耳,其實原理跟視網膜一樣,都是電刺激神經節細胞。最近我們也與相關的科學家與醫師規劃一項新的工作,要研發三叉神經痛的止痛醫材。三叉神經痛是一個很痛的神經痛,病人有的會受不了這種痛,一直吃止痛藥也無效。所以我們就想用電刺激來抑制疼痛。脊髓神經的架構內,有一些神經細胞是負責把疼痛傳至大腦、有一些神經細胞是負責把疼痛訊號關掉。現在大部分的止痛晶片都是刺激脊髓神經,讓那個神經細胞把通路關起來,使這個疼痛訊號傳不到大腦,病人就不會覺得痛。但目前這樣的方式之止痛效果仍有限。因為神經痛的來源有些不只是周邊組織傳上來的,而是在大腦中一些與痛覺認知的腦區功能異常所致。所以我們現在新發展的三叉神經痛治療,是針對大腦內的相關腦區給予電刺激,把疼痛感覺抑制住。電刺激還有很多其他的用途,比方說有人要減肥,那就去刺激他的內臟神經(例如胃神經),讓他覺得常常都很飽,不用吃太多東西。還有像是控制吞嚥,因為肌肉收縮可用電刺激控制,有些中風的病人無法吞東西,就可以刺激喉嚨的肌肉及神經,讓肌肉可以收縮和放鬆,使其可以吞嚥。甚至因脊髓損傷而癱瘓的病人,可以在病人手腳裝許多的刺激器,然後去偵測並解碼他大腦思考時所產生的腦電訊號,再用無線電波傳送到手腳上的刺激器,刺激相關肌肉或神經,就可能幫助病人站起來。藉由偵測腦波知道對方在想什麼是很吸引人的未來,如果能偵測並解碼各式腦電訊號,就可能知道對方在想什麼,或許將來就可用腦波直接溝通。現在很多團隊在做這類研究,例如很多寵物的主人想知道他們動物在想什麼;也有人想知道小朋友上課時到底有沒有專心,不過,至目前為止,這類技術的進展還是非常有限。

領導研究團隊前進國際舞臺
科:您帶領的團隊在2013 年獲得固態電路國際會議(International Solid-State Circuits Conference,ISSCC)的傑出技術論文獎,請您談談這個獎項特別的地方?

吳:因為我們癲癇的團隊研發一個系統晶片(System on Chip, SoC)。在這個晶片上有偵測器,也有類似電腦CPU 的生理信號處理器與電脈波的產生器,所以它是將一個很完整的系統全都做在晶片上。團隊花了6 年的時間,一塊一塊積體電路研發驗證好後,再全部整合在一起。因為不能立即在人身上使用,所以先進行老鼠試驗。因為讓老鼠吃某些藥可以引發癲癇,或者用很強的電刺激,也可以引發癲癇。我們把晶片放在癲癇老鼠的身上,驗證可以偵測腦波訊號,當癲癇發作時,可以用電刺激抑制癲癇。全世界最頂尖的晶片設計國際會議,就是固態電路國際會議。通常世界上有名的大公司, 像是英特爾(Intel), 都會把他們研發的晶片在這個會議發表。我們做完SoC 並在老鼠身上驗證成功後,投稿ISSCC,不但被接受發表,而且獲頒大會2013年傑出技術論文獎(Distinguished Technical Paper Award)。這是臺灣參加ISSCC 幾十年來第一篇獲獎的論文,幫臺灣立下了一個里程碑,讓全世界都看到。

科:這個晶片的尺寸大概多小?

吳:差不多1.75 mm x 1.5 mm,我們把晶片放在一個鈦金屬盒子裡,然後透過電線接到大腦表面的電極,電線埋在皮膚表面,外觀上看不出來。

科:埋設的電線會不會讓病人有不舒服的感覺?

吳:這個電線不是我們平常在用的電線材料。外面包的東西是生物相容的,所以人體不會排斥它。電線也不是平常的電線,一般電線會有小的氣泡孔,這樣我們身體的液體就會滲透進去,所以需要以特殊的材料包覆,才不會有任何孔隙,如此病人在行動、轉頭時才不會受影響,而且不會不舒服。

科:校長的團隊未來希望發展一個體積更小,生物相容性更佳的電源。請您談談這在臨床上的重要性?

吳:因為現在的裝置大部分都無法利用無線充電,而且體積都很龐大,病人攜帶著大型器材會不方便;而且在充電上,仍然需要較長的時間,效率不高。植入裝置體積小相對病人行動上比較方便,所以我們努力將裝置盡量縮小,但也要兼顧整體設備的高效率。目前無線充電的效率大約在40~50%之間,我們則努力要以電路設計及材料技術把效率提高到80%,而且盡量縮小體積並改善生物相容性。現在醫療器材很多使用比較舊的技術,現代半導體的新技術其實很少被使用。臺灣的資訊及通訊技術(Information and Communication Technology,ICT)發展得很好,很有條件將ICT發展的結果帶進醫療器材,應該是一個很有希望的產業。因為美國2年前醫療器材的產值換算成新臺幣是3兆多,而我們臺灣半導體加起來的產值是2兆多,但是我們醫療器材的產值現在還很少,未來有很大的發展潛力與空間。

跨領域整合越趨重要
科:對於跨領域的研究,您認為未來的發展方向為何?校長會建議有志於此的年輕人如何作準備?

吳:未來世界面臨的問題其實都是跨領域的,比方說要解決地球暖化的問題,不只單一領域的科學家,而是生物學家、物理學家、地質學家、工程專家都要一起合作。我們剛剛談的醫療器材或者是生技,其實都隱含著跨領域,其中工程的人必須要跟醫生、生物學家、或材料科學家互動合作。那怎麼去跨領域?第一就是要能夠open mind,不要太封閉,才能夠跟人家合作。你也必須了解別的領域的知識,不懂就問或上網查,慢慢了解另一個領域的語言。你可以在某一個領域很專精,然後再去跟別的領域專家一起跨領域合作。現在也有越來越多的大學設計這種跨領域的學程,這也是個很好的學習方式。

科:以交大為例,對於工程的專業訓練過程中,如何鼓勵他們去跨領域?課程上或是學程裡是不是有甚麼安排來鼓勵跨領域學習?

吳:以交大電子系為例,因為離我們比較近的就是臺大醫院新竹分院,所以我們去請他們的醫生在大學部開一些基礎的醫學課程,讓工程學生來學習;大學部未來可能也會有生醫電子的學程,讓同學一方面學工程、一方面學一些基本的電生理學、生物、生化這方面的課。現在我們也在規劃一個MD/PhD 的學程,鼓勵電子系唸完後去就讀高醫大的學士後醫學系,畢業後再回來攻讀電子博士。國外很多大學都有類似的MD/PhD 學程。諸如此類的規劃會越來越多,而且教育部也鼓勵。我們的目的是希望同學可以投入跨領域的發展。

科:歐洲的腦科學計畫與美國的神經科學計畫規模都非常龐大,相較之下臺灣的這塊似乎還沒被看見。您對臺灣神經科學這塊領域有甚麼看法?

吳:當然我們也可以有一些規模比較小的腦科學研究,採取那種長期但不是很大的規模,用時間深入,最後也會有一些產業的貢獻。不過臺灣醫學這塊其實非常發達,在世界很知名;臺灣的工程像臺積電等公司,全世界都知道,因此以臺灣的資源來講,我覺得走醫療器材這一類的研發是蠻可行的。重點就是如何跨領域結合起來。我們國家比較小,資源也比較少,沒辦法像美國或歐洲做那麼大的計畫,但是我們可以選擇一些很特殊的領域,用點來突破。比方說作一些神經方面的植入式醫材,這就是一個好的突破點。我們團隊已經努力十幾年了,一直做研究就會突破,就會比別人好。有一些技術是可以延伸的,比方說我們現在要從癲癇控制延伸到帕金森症,將來就會延伸研究到老人失智症或者神經痛,逐漸延伸出去。

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