2016年8月30日

光調控生理時鐘之神經地圖

作者/張宜婷(美國約翰霍普金斯大學神經生物學博士班學生,畢業於國立臺灣大學生命科學所,於陳示國老師實驗室研究光調控生理時鐘的機制。)、陳示國(國立臺灣大學生命科學系助理教授。實驗室主要利用分子生物學之方式,研究小鼠感光細胞如何調控生理時鐘代謝等生理功能。)

過去研究,科學家已經知道人類的生理時鐘跟光有關,人體主要接收光的部位為眼睛視網膜的感光細胞。我們熟知人類有2種不同感光細胞──視錐與視桿細胞,分別將光的顏色與亮暗,轉成神經傳導訊號,透過視網膜神經節細胞及其他後續反應,控制生理時鐘。但1999年,科學家發現老鼠沒有視錐及視桿細胞,竟然還能用光來影響生理時鐘。一年後發現,視網膜神經節細胞中有部分自己就會感光,不需透過感光細胞,稱為內生性感光視網膜神經節細胞。

傳統認知,右邊的感覺神經將訊息傳至左腦,而左邊的感覺神經將訊息傳至右腦,但利用Cre-loxP技術,科學家可以在含有幾百萬個神經細胞的小鼠內中,只標定其中一個內生性感光視網膜神經節細胞,進而發現原來大部分的此種細胞會同時將訊息送達左右腦,讓我們左右腦的生理時鐘同步。如此一來,就不會因為你在白天閉起右眼,就產生左腦生理時鐘被調整成晚上,而右腦維持在白天的混亂狀況。


「日出而作,日落而息。」先秦的《擊壤歌》就提到人類自古就照著日夜週期活動,其實不只人類,小至構造簡單的藍綠藻,大至哺乳類動物,許多生理現象都維持約24小時的節律,來適應地球自轉所產生的日夜變化。生理時鐘(biological clock)的存在對生物而言相當重要,可協助生物面對不同時段所發生的事,像是胃腸等器官,在白天時表現活躍,利於消化;大腦內松果體在夜晚時分泌褪黑激素,協助入睡。生理時鐘並非一成不變,當我們搭飛機跨越多個時區,體內的生理時鐘一時無法適應外界的時間變化,會產生疲憊、失眠及胃口欠佳等時差症狀,然而過幾天這些不適感就消失了,這是因為體內的生理時鐘,已重新適應新的日夜週期。


生理時鐘的調控


圖一:視交叉上核接收環境訊息後(光線、溫度、飲食等),便會影響身體各部位的周邊時鐘。

我們如何調整體內的生理時鐘呢?在哺乳類動物中,生理時鐘的中樞位於下視丘(hypothalamus) 的前部,視神經交叉的上方,故稱視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN),其會接收多種環境改變的訊息,包含光線、溫度、濕度和飲食等等,視交叉上核將這些訊息整合後,會產生約24小時節律的指令並傳至全身,同步各部位的周邊時鐘(peripheral clocks), 讓許多行為與生理現象呈現節律性的變化(圖一)。先前研究發現,若破壞老鼠的視交叉上核,其行為和生理功能的節律性就會消失;若移植新的視交叉上核,喪失的節律性則會恢復,所以視交叉上核被認為是生理時鐘的節律點(circadian pacemaker)。

許多日變環境因子可調控生理時鐘,但對多數生物而言,光暗週期是最主要的。在沒有外界環境因子的刺激下,生物體的生理週期並非剛好24小時,小鼠約為23.5小時,人類則是約25小時;但如果身處在24小時光暗週期的環境,小鼠和人類的生理週期則可被同步為24小時,此過程仰賴視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells, RGCs)經由視網膜– 下視丘路徑(retinohypothalamic tract, RHT)將外界的光訊息傳至視交叉上核,又稱作光同步生理時鐘(circadian photoentrainment)。

光同步生理時鐘的發展史

圖二:視覺傳遞。

雖然早在20世紀中期科學家們就發現光同步生理時鐘的神經傳遞路徑,但直到21世紀,才發現此路徑由特定的RGCs所負責。長久以來,我們熟知視網膜中的視錐(cones)和視桿細胞(rods)將光訊息轉成神經傳導訊號,並傳給雙極細胞(bipolar cells),雙極細胞再傳給RGCs,最後RGCs將所有訊息傳至腦,進行視覺成像和調節生理功能(圖二)。有趣的是,1999年佛里曼(Melanie Freedman) 和其研究團隊發現,老鼠即使缺乏視錐和視桿細胞,牠們的生理時鐘仍可被光調控,但雙眼被摘除的老鼠則不行,這代表眼睛中還有另一種感光細胞負責調控生理時鐘!一年後,普羅文斯奧(Ignacio Provencio)和多位學者陸陸續續在人類和老鼠的眼中發現,少部分RGCs( 約2~5%)會表現視黑質(melanopsin),是一種最初在非洲爪蟾表皮找到的感光蛋白。所以這群細胞相當特別,除了接收來自視錐和視桿細胞的光訊息,也可自行感光,故稱內生性感光視網膜神經節細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs)。近幾年發現,ipRGCs不同於一般RGCs負責視覺成像,其光訊號傳遞路徑,主要參與生理功能的調控,包含調整生理時鐘、瞳孔反射、釋放褪黑激素(melatonin)等。更多研究也顯示,ipRGCs的神經傳遞路徑也可能與食慾和心情有關,可見光線的影響相當廣泛。......【更詳細的內容請見科學月刊第561期】

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