2016年8月14日

勇敢選擇人生—王慧菁

作者/羅時成(長庚大學生物醫學系教授。)



 (插圖:蔡餘慶)

在科學之前, 理應無分性別。然而女性在成為科學家的路途上,卻可能遭遇不同於男性的阻礙。王慧菁說,在臺灣,許多女性研究者因家庭壓力因素而難以繼續深造。2016年, 王慧菁獲得臺灣女科學家新秀獎肯定,除了在研究上有卓越貢獻,她是如何抵抗壓力,堅持自己的道路?


王慧菁因為姑丈一句話:「成功大學從火車站一出去就到了。」她在大學聯考志願表上只填上成功大學醫學系和生物系。於是,她進入了成大生物系後,就此展開她的生物醫學旅程。

使王慧菁跨入生醫領域的人,是當時生物系的年輕教授—陳虹樺她從密西根大學取得博士,回國進入中研院分生所趙裕展老師實驗室作博士後研究,探討感染昆蟲的棒狀病毒(baculovirus),後來在成大生物系擔任助理教授。王慧菁十分渴望能進入陳虹樺實驗室實習,無奈當時陳老師已收了兩位男學生。她只好發揮「嚕功」,不斷纏著陳老師後,終獲老師指派研究病毒相關的分子生物選殖。幸運的是,陳老師當時親自指導王慧菁,實際帶領實驗操作。王慧菁認為:「實驗要做得好,一定要直接由老師指導。」經此磨練後,就此奠定了她的研究之路。她以病毒學為目標,大學畢業時以第一名成績考取成大微免所,選擇在蘇益仁老師實驗室學習,並以「B型肝炎病毒如何造成肝癌」為題,在老師的建議下直升博士班。

然而,在研究所前3年卻不如想像中的順利,歷經實驗室的搬遷,同時蘇益仁教授轉任臺大病理部,大大降低她與蘇老師的見面機會,直到蘇益仁又擔任國衛院南部實驗室主任後,實驗室才又再搬回成大。雖然波折不斷,王慧菁卻也學會了採購、獨立研究,幾乎已經是半個實驗室的負責人。

探索肝癌
在蘇益仁的幫助下,王慧菁得以反覆觀察不同肝癌病 人的病理切片,了解「毛玻璃(ground-glass)」的形態是B型肝炎帶原者邁向肝癌的中間型,而毛玻璃性狀又與B 型肝炎病毒的pre-S基因突變有密切的關係。她利用雷射光技術把毛玻璃性狀的肝癌細胞在顯微鏡下耐心切除下來,萃取細胞DNA,再經過聚合酶連鎖反應(PCR)把B型肝炎病毒pre-S基因份數放大,進而作核苷序列分析,發現這一類型病變的肝細胞幾乎都有突變的pre-S基因。

但如何證明毛玻璃狀的肝細胞就是突變pre-S基因所造成的呢?實驗上要證明這個假設有2種作法:其一是把pre-S突變基因轉染到肝細胞內;其二則是將pre-S突變基因轉殖到小鼠體內。前者的困難是,在體外環境下不容易培養正常的肝細胞;後者轉殖基因小鼠的技術在當時的臺灣尚不成熟。為了突破這個關卡,王慧菁前往美國西雅圖華盛頓大學病理部的福斯托(Nelson Fausto)教授實驗室學習如何從流產胎兒以及新生小鼠肝臟取出正常肝細胞,並成功在培養皿生長。歷經3個多月的暑假後,她順利完成任務,並將這項技術帶回成大,開展另一波實驗。她試著在成大建立轉殖基因小鼠的實驗,幾次失敗後,最後決定委托進階生物科技公司生產pre-S基因突變的小鼠。

之後,雖然轉殖鼠尚未有結果,但實驗卻開始有了眉目,陸陸續續拿到了漂亮的數據,王慧菁也已符合畢業口試的條件。成大博士班的畢業要求之一是—用英文報告他人的期刊文獻,或者用英文進行博士論文的答辯。絕大部分的同學者選擇前者,而王慧菁勇敢接受更高的挑戰,選擇全程以英文進行博士論文口試,表現傑出獲得口試委員們的讚賞。能有此成績,她坦承,確實在英文上做了一番苦功。

與細胞生物學大師相遇

成大為了擴展博士生的世界觀,當國外學者到學校演講,老師便會安排表現優異的學生與外賓共餐,並介紹自己的研究成果與亟待突破的瓶頸。2005年,中研院唐堂教授邀請細胞生物學界大師尼格(Erich Nigg)來臺演講「細胞分裂染色體的分佈調控」;成大湯明哲老師也邀請尼格教授南下成大演講,使得王慧菁有機會與大師共餐。當時,她提出長期觀察到肝癌細胞多核以及染色體數不正常的現象,及如何經由pre-S突變基因傳達信息造成的可能原因。尼格雖然是染色體分佈調控的世界翹楚,但一時也未能解釋。此時,尼格或許已留下對王慧菁的印象;同時,她也燃起一股加入尼格實驗室的衝動。

第二天,當尼格在成大演講完畢後,王慧菁立刻上前遞出自己的履歷。其實,每年有數以百計的博士都想在尼格的實驗室工作,但是當中只有一、兩位能中選。但王慧菁的積極打動了尼格,在他回德國的旅途上,便邀請王慧菁到實驗室面試。在3天密集的面談下,她必須和數十個尼格實驗室成員一一交談,藉此深入了解她是否能在這個環境下發揮所長。王慧菁沒有錯過這個千載難逢的機會,當她回到成大後不久,便收到來自德國的好消息。

在前往德國馬克斯普朗克生化所(Max-Planck Institute)前,進階公司要王慧菁處理那些帶有pre-S突變基因的轉殖鼠,雖然外觀上與一般正常小鼠沒兩樣,但總不能一直耗養下去,結果解剖開這些轉殖小鼠,每隻都呈現肝癌的現象,pre-S突變基因可造成肝癌的實驗終於成功了!仔細分析後得知,pre-S突變基因所生產的蛋白會刺激細胞週期素A(cyclin A)上昇,進而造成肝細胞不正常分裂形成腫瘤,清楚證明pre-S突變基因有致癌的能力。這項實驗結果也成功刊登在世界知名的《肝臟學》(Hepatology)期刊。

在尼格實驗室,王慧菁學習了許多新的細胞學技術,包括長期追蹤細胞錄影,觀察細胞分裂時,哪些基因產物會造成染色體不正常分佈。在正常細胞分裂到中期時,染色體會整齊排列在赤道板接受檢驗,若有差錯就一直停留在赤道板,等到條件補齊才讓子染色體向兩極移動,以免造成子染色體分佈不均,使新形成的子細胞多一個或少一個染色體。王慧菁選擇研究PICH蛋白的功能,這個蛋白已知存在於染色體的動板(kinetochores),並和檢驗紡錘絲合成是否完整有關。王慧菁發現,PICH扮演著複製DNA最終分開的角色,而拓樸酶Ⅱ若失去功能,PICH就會停留在DNA上, 不讓在中節複製的DNA分開。這些發現在有絲分裂染色體分離有了新的突破,可惜未被較有高影響因子(high impact factor)的雜誌接受,但尼格看見王慧菁在科學上的潛力,所以當尼格被瑞士巴賽爾大學生物中心挖角時,解散了整個實驗室,只帶了王慧菁和另外一位博士後研究員前往瑞士,並且讓王慧菁由博士後的角色晉升為計畫組長(project leader),得以申請自己的研究計畫。......【更詳細的內容請見科學月刊第560期】

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