2016年5月31日

大數據分析—探索老藥新用

作者/黃振綜(現為臺灣大學生醫電子與資訊學研究所博士班學生。)

藥物研發是一種極費工時且具高風險、高產值之過程,一個成功的新藥從開發到上市平均需耗費10~15年,開發成本甚至高達數億美元。研發過程包含三大階段:藥物探索、臨床前試驗與臨床試驗。在藥物探索階段,我們可以藉著大量電腦計算能力,對各種高通量篩檢(high-throughput screening)分子量測資料或臨床資訊進行整合分析,探討藥物擾動對細胞、組織或病人之交互影響關係,以利篩選出候選藥物或疾病標靶分子,加快藥物研發時程。

老藥新用(drug repurposing)是一種在藥物探索可以運用的策略,是指將已被核准作為某一特定臨床用途之藥物(老藥),賦予其新治療用途(新用)。由於「老藥」已有相對完善的臨床前數據(如藥物動力學)與臨床數據(如人體安全性評估),因此具有大幅降低研發成本與增加上市成功率等優點。老藥新用可以是找到藥物新的標靶分子(即為新的藥物與標靶關係),或是發現另一種疾病與藥物已知標靶分子之間有相當程度關聯(即為新的標靶與疾病關係),作為治療新疾病之用途。一些老藥新用案例包含:威而鋼(Viagra)原開發作為治療心絞痛用藥,卻意外發現該藥具有讓男性生殖器勃起之副作用,後來成功作為改善勃起障礙之藥物;阿斯匹靈(Aspirin)原作為消炎止痛藥,後續被發現具有抑制血小板凝集作用,而另有預防心肌梗塞與治療心血管疾病之用。

多標靶藥理
傳統藥物開發思維大多圍繞在「單一藥物,單一標靶」的概念上,但事實上藥物都具有「多靶藥理(polypharmacology)」特性, 即「單一藥物能結合多種標靶」。目前任何天然萃取物、中草藥或上市藥物可能都還有尚未被找到的新分子標靶,這些潛在標靶的貢獻曾經單純地被視為藥物的脫靶效應(off-target effect),然而這種現象在近年來逐步受到重視,甚至被認為在某些疾病治療上是不可或缺的。由於多標靶藥理特性,我們得以經由分子化學結構、藥物擾動相關之高通量量測實驗、或臨床副作用等資訊來預測各藥物之間相似度,期能挖掘出更多老藥新用之可能性。

藥物擾動資料庫
美國國家衛生研究院(National Institute of Health, NIH) 所資助LINCS計畫(Library of Integrated Network-based Cellular Signatures)公開資料庫,包含各種高通量且異質性的藥物擾動實驗資料,例如:核糖核酸定序(RNA-seq)、反向蛋白質陣列(reverse phase protein microarray,RPPA)、磷酸化蛋白定量(phosphoprotein quantification)、細胞存活度、免疫螢光染色(immunofluorescence)、全面性染色質分析(global chromatin profiling)、激酶–小分子結合實驗(kinase-small molecule binding assay)等。我們利用了其中藥物擾動基因表現圖譜資料(gene expression profiling,針對數種細胞進行上千種藥物擾動實驗),結合了系統生物學的知識,開發出一套以基因表現比較藥物相似度的方法,尋找一些老藥新用的契機。

基因表現圖譜推測藥物相似度
我們在一株人類乳癌細胞株MCF7的藥物擾動基因表現圖譜,觀察到下列有趣的現象。首先,我們選定了三大類已知作用機制的藥物:5種強心苷、5種組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC inhibitors)與5種抗腫瘤抗生素。接著,我們分別將這些藥物處理組的基因表現量數值減去控制組的數值,便可得到每一個基因表現量的「強度」大小;針對每一種藥物,選出表現量強度大小前一百名的基因(不論正負調控之方向性),利用完整連結階層分群法(complete link hierarchical clustering),發現到同類型作用機制藥物可以經由基因表現量的「強度」資訊被成功地聚集在一起。......【更詳細的內容請見科學月刊第558期】


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