2016年5月31日

解析複雜的生命現象—系統生物學

作者/阮雪芬(國立臺灣大學生命科學系、分子與細胞生物學研究所、生醫電子與資訊學研究所、基因體與系統生物學位學程教授)、黃宣誠(國立陽明大學生物醫學資訊所教授兼所長。)

系統生物學結合了計算和實驗方法來分析複雜的生物系統,主要著重在以系統的角度了解生物體內分子的功能和活性,是一門可以應用於探索各種生物學問題的研究方法。這種整體論的研究方法加速了生化路徑、調控網路或疾病治療的研究進程。隨著高通量實驗技術的進步(如基因表現、蛋白體或代謝體技術),系統生物學成為不可或缺的學問。為了分析整合生物高通量實驗的數據資料,科學家發展出許多計算或數學模擬工具,便於我們建立生物調控網路,或對於細胞行為有更深入的了解。

從體學獲得大量資訊
體學是一個研究生物體內各種分子或化合物的總稱,包含了基因體、轉錄體、蛋白體和代謝體等。第一筆人類基因體數據是由國際人類基因體定序聯盟(The International Human Genome Sequencing Consortium)和塞萊拉基因體公司(Celera Genomics)於2001年首次發布。這些資料可用於研究各種人類疾病基因體,當中包括癌症基因體。

基因體學包括研究及分析個別基因遺傳特徵的DNA 序列資訊。在早期,桑格DNA定序法是20世紀的重要技術(桑格在1980年獲得諾貝爾化學獎),隨著業界對於次世代定序(Next generation sequencing, NGS)技術的提升和發展,各種定序機器加速了定序的進步與普及,使得科學家能夠快速研究DNA組成,並找到新的遺傳變異序列,進而解析各種物種的基因體。轉錄體是各種轉錄分子的集合詞,它包括了訊息核糖核酸(mRNA)和非編碼核糖核酸(noncoding RNA,包括微小核醣核酸和長鏈非編碼核醣核酸)。訊息核糖核酸可以讓我們知道生物體內基因的表現程度與體內扮演的角色。微小核醣核酸(miRNA)是由約21~23個核苷酸所組成的分子,它能夠使得訊息核糖核酸分解及抑制基因表現。長鏈非編碼核醣核酸(long noncoding RNA)是一群長度大於200個核苷酸的核醣核酸,早期被認為是一群「垃圾」分子或是假基因(pseudogene),最近有越來越多的發現顯示它也能調控其他基因的表現,引導基因或蛋白質到該去的地方,也有研究顯示它可以作為微小核醣核酸的「海綿」與微小核醣核酸共同調控基因的表現。

蛋白體是指所有蛋白質表現的集合詞,蛋白體學泛指研究蛋白質的表現、蛋白質間的交互作用,以及蛋白質後轉譯修飾作用。蛋白質的表現可用定量質譜技術來獲得,使用質譜技術的研究方法包括仰賴膠體(gel-based)和無膠體(gel-free)的技術。仰賴膠體方法需要先用膠體電泳(例如:一維或是二維膠體電泳)分離蛋白質,進而以質譜鑑定蛋白質分子。因為膠體電泳分析有許多的缺點,如敏感度不高而難以檢測低表現的蛋白質,且過於偏酸、疏水、分子量太大或是太小的蛋白質也很難被偵測到,因此有了無膠體技術的產生。無膠體技術有多種標記定量的方法,包括18^O穩定同位素標記法(stable-isotope labeling) 和代謝標記法(metabolic labeling),如常見的SILAC(stable isotopic labeling with amino acids in cell culture)。除此之外還有不用標記的方法,純粹計算圖譜數量(spectral counting)和譜峰強度(spectral peak intensities)來估算各種蛋白質的多寡。也可以用定量無膠體技術結合質譜分析,以釐清細胞或生物體內的蛋白質後轉譯修飾作用。在生物體內,蛋白質後轉譯修飾作用有非常多種,包括磷酸化(phosphorylation)、乙醯化(acetylation)、糖基化(glycosyla-tion)、泛素化(ubiquitination) 和SUMO化(SUMOylation)等,這些蛋白質後轉譯修飾作用提供調控蛋白質功能及命運的角色。......【更詳細的內容請見科學月刊第558期】

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