2015年10月2日

抗癌天然物化學合成勝出

作者/施增廉(1986年畢業於淡江大學化學系,1997年美國普渡大學化學博士,現為淡江大學化學系教授。期望自己成為一個好的化學教育者,讓學子領悟化學合成之美)

製造抗癌藥物,化學合成比生物合成更有效率?

一些源自天然物的著名藥物,如:紫杉醇(taxol)、強體松(prednisone)、青蒿素(artemisinin) 等, 皆因其天然界含量及分離產率低,且具複雜的結構,使得在分離過程或化學合成的過程中,常遇到某種程度的瓶頸。另一方面, 靠著基因工程方式, 或多或少已可解決上列藥物的低產率問題,所以有人會樂觀的聲稱,生物技術的方式遠超過化學合成所能做的。但是最近有關巨大戟醇(ingenol)的論文報導,反而提供了另外一種思維。對於眾多複雜的天然藥物的生合成(biosynthesis), 有時基因工程(genetic engineering)並非全然凌駕化學合成方式,因此,化學有機合成在取得複雜天然物的成就,絲毫不遜色於生物技術。

抗癌藥物Picato
巨大戟醇是一種源自植物, 具特殊結構的雙萜(diterpene)化合物,其本身及它的衍生物具有很多重要抗癌的生物活性。1968年,海克爾(Erich Hecker)從南歐大戟(Euphorbia peplus,為大戟科大戟屬植物)中分離出巨大戟醇,並經結晶繞射方式確定其結構。經生物活性測試之後,發現當巨大戟醇衍生物連接在細胞表面時,會活化蛋白激酶C(protein kinase C),促進磷酸化反應(phosphorylation),產生具有抗癌的生理活性。在2012年,美國食品藥物管理局(FDA)核准其中稱為Picato(又稱Ingenol mebutate,Picato為利奧製藥所使用之商業名稱,中譯巨大戟醇甲基丁烯酸酯)的衍生物,作為治療先期皮膚光化性角化病(actinic keratosis)以及基底細胞癌(basal cell carcinoma)的藥物。目前要取得Picato只有兩種途徑:其一、從南歐大戟中分離,然而,每1000克南歐大戟僅能獲得1.1毫克(約0.0001%)Picato。其二、從巨大戟醇經半合成方式(semisynthesis)獲得。目前可獲取較大量巨大戟醇方法是從續隨子(Euphorbia lathryis,為大戟屬植物)中分離,每1000克可獲275毫克(約0.0275%),但具有來源短缺的問題。若欲使用生物工程方式製造,將會因為一些仍然未知的生合成途徑,而遭遇到未知的潛在問題,因此只有使用全合成(total synthesis)方式,才能解決此困境。......【更多內容請閱讀科學月刊第550期】

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