2015年9月4日

抗PD-1抗體的免疫療法-本庶佑發現的免疫煞車裝置

作者/李柏諺、繆希椿(李柏諺為臺灣大學醫學院免疫所碩士;目前在服兵役。繆希椿為臺灣大學醫學院免疫所副教授; 是李柏諺的碩士論文指導老師)

從細胞凋亡到免疫療法
當艾利森發現T 細胞受體的蛋白質結構,並且研究CTLA-4分子的同時,本庶佑卻誤打誤撞地發現了PD-1分子,從分子生物學跨入了免疫學的領域。1992年,本庶佑的團隊正在研究細胞凋亡,又稱為程序性細胞死亡(programmed cell death)的機制,這是一種使細胞自殺以維持體內恆定的方式。他們發現幾個T和B細胞株在細胞凋亡時,會誘發一種蛋白的表現,這種蛋白被命名為PD-1(programmed cell death-1)。後來證實PD-1會表現在B細胞、自然殺手細胞和T細胞的表面。隨後,本庶佑教授著重在PD-1的作用機制,並研究PD-1剔除小鼠,發現當缺乏PD-1基因時,小鼠會表現許多發炎症狀,但這些小鼠卻對病毒有比較強的抵抗能力,因此他開始思考PD-1是否跟免疫機制有關。

在發現PD-1的七年之後,PD-1的配體(ligand)PD-L1也被發現,這時抑制T細胞免疫反應的新機制也更加明朗。PD-L1會與T細胞表面的PD-1結合,抑制T細胞的活化。在淋巴結中接觸過抗原的T細胞會被活化而在表面表現出PD-1,當這些T細胞與周邊細胞的PD-L1結合時,T細胞的活化就會被抑制,避免T細胞活化對組織的傷害。可說PD-1是T細胞的一個「煞車裝置」,而PD-L1就是啟動煞車的開關。但是,後來也在許多種癌細胞的表面找到了PD-L1配體,這反而使得T細胞無法殺死腫瘤細胞。2001年時,配體PD-L2被發現,會表現在樹突細胞 (dendritic cells)或巨噬細胞等免疫細胞的表面。

那為什麼癌細胞表面能夠表現PD-L1以逃避T細胞的免疫機制?研究發現有兩種途徑,第一種是藉著癌細胞誘導的致癌訊息傳導(oncogenic signaling) 路徑, 可產生PD-L1蛋白質, 這種癌細胞天生具有的特質,被稱為「先天免疫抗性」(innate immune resistance); 另外,T細胞分泌的發炎訊號,干擾素γ(interferon-r, IFN-r), 也會誘使細胞以及癌細胞產生PDL1,而腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)也協同促進其表現。後者被稱為「後天免疫抗性」(adaptive immune resistance)。......【更多內容請閱讀科學月刊第549期】

沒有留言: