2015年9月4日

癌症治療的新希望, 阻斷CTLA-4-艾利森發現的免疫煞車裝置

作者/李建國(臺大免疫所副教授,兼任所長,研究專長在細胞激素訊息傳遞及免疫細胞的發育調控,2014年獲頒徐有庠科技論文獎)

自從2011年美國食品及藥物管理局(FDA)核准Ipilimumab,一種CTLA-4的單株抗體藥物做為治療移轉性黑色素瘤的第一線用藥後,免疫療法這種一百多年前就已經使用的技術,如今再度受到重視,各種癌症臨床試驗更是如火如荼的展開。到底免疫療法有什麼重大的突破?本文嘗試去剖析免疫療法在癌症治療上令人驚艷的成效始末。

兩訊號活化T細胞,CTLA-4的發現對抗癌細胞和傳統上對抗病原的免疫反應並沒有兩樣,不管是自體異常的癌細胞或是外來的病原都會經過T細胞抗原辨識後,才會引發免疫反應。事實上,科學家很早就注意到T細胞的抗原辨識過程會和抗原呈現細胞(antigen presenting cells)有交互作用,接著引發一連串的反應,如T細胞的活化、分裂和分化。可是其中的分子機轉並不清楚。直到1980年代,找到T細胞受體(T cell receptor, TCR)後才慢慢的了解其中的奧祕。首先TCR會和抗原呈現細胞上的主要組織相容性複合物(major histocompatibility complex, MHC)及抗原胜肽結合, 只是這組分子的配對並不足以引發上述的反應,必須有其他分子如CD28-CD80或CD86的共同參與才能活化T細胞。最後由林斯利(Peter S. Linsley)的團隊在抗原呈現細胞上找到CD28的配體(ligand)CD80,從此確立了兩訊號活化T細胞的現象;第一訊號來自TCR和MHC-胜肽的結合,第二訊號是CD28-CD80共同刺激分子的結合。如果沒有第二個訊號的刺激,T細胞會變成失能(anergy),無法啟動免疫反應。

1987年CTLA-4在毒殺型T細胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)的cDNA基因庫中被複製出來。小鼠的CTLA-4和CD28的胺基酸序列有將近30% 的相似度,它也可以和CD80或CD86結合。和CD28不同的是它只會表現在被活化過的T細胞上,未活化過的T細胞則不表現。1995年艾利森(James P. Allison) 的實驗室終於確立CTLA-4負向調控T細胞的角色。他們主要的證據是發現CTLA-4的單株抗體會抑制CD3和CD28抗體共同作用所引起T細胞的複製和IL-2的產生。這個發現有一個重要的意義——有些共同刺激分子反而會抑制活化。事實上,CTLA-4是第一個被發現的T細胞活化的負調控分子。直到五年後,T細胞上的第二個具有抑制功能的共同刺激分子PD-1才確立。這些抑制活化的分子又稱免疫檢查點(immune checkpoint),因為它們的主要功能在避免T細胞的過度活化而產生自體免疫疾病。......【更多內容請閱讀科學月刊第549期】

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