2014年12月2日

埋藏在腦內的空間導航系統

知道身處何處,是個攸關存亡的重要功能,這些撲朔迷離的認知密碼,如同計算機的運算,需要程式語言來編寫,大腦當然也有自己的一套辦法……

作者/李志昌(任職臺灣大學生命科學系)

2014年諾貝爾獎生醫獎的獎項,頒給解開腦內空間導航系統之密的三位科學家,他們的發現,闡述了神經細胞如何運作,讓我們在空間遊移的過程中,隨時感知身在何處,並且知道如何前往目的地。美國與英國雙重國籍的學者約翰.歐基夫(John O'Keefe)獲得一半獎項,而挪威的學者梅-布里特.莫瑟(May-Britt Moser)和艾德瓦.莫瑟(Edvard Moser)夫婦,則共享了另一半的獎項。

腦內認知地圖的組成發現
最早推論腦內存在有「地圖」一般的資訊機制,用以導引行為表現的概念,可以追溯到1940年代圖門(Edward Chace Tolman)的研究。他主張動物在熟悉與習得外界環境中的「所在地點」與「發生事件」之間關係的過程中,會逐漸形成一種他稱之為「認知地圖(cognitive map)」的內在地圖資訊系統。藉由此地圖,動物得以在環境中遊走,若熟悉的環境出現障礙物擋住去路,也可靈活的改道或是抄近路。圖門的「認知地圖」理論,與當時古典的行為主義者的主張有所不同,傳統的學說認為複雜行為的呈現,是由一連串「刺激-反應」的關係所形成。在那個時代,還沒發展出適合的工具可以用來研究這些觀點迥異的主張,只停留在理論思考的層次。

海馬迴是腦中處理資訊、形成短期記憶及長期記憶、空間感、時間感等認知功能的重要腦區。這些腦部結構與功能的關係,很多是基於對特定區域組織病變或損毀的觀察,另外也要感謝1950年代逐漸發展成形的電生理記錄與微電極的技術。1957年斯柯韋爾與米爾納(Scoville and Milner),報導了海馬迴毀損導致無法形成新生記憶能力的著名病例:病人接受了顳葉切除手術的方式以治療癲癇,結果毀損了腦區,包括海馬迴前三分之二的部分以及鄰近的結構,如內嗅皮層(entorhinal cortex)等區域,結果此病人終其一生無法將日常生活中新增的經驗形成記憶。

過去科學家對行為與腦部活性之間的關聯性,多有存疑,直到1960年代末期,歐基夫開始記錄清醒大鼠在空間中遊走時的神經訊號,得到一些寶貴的證據。1971年,歐基夫和他的學生多斯戳夫斯基(Jonathan Dostrovsky,目前是已從多倫多大學退休的教授)在海馬迴中找到和空間特定位置有緊密關聯的細胞,他們採用可以調整記錄位置的多根微電極,記錄大鼠海馬迴的背側CA1等區域,以及齒狀迴(dentate gyrus)的神經細胞活性。從自由活動時的清醒大鼠身上,他們記錄到海馬迴內一種特殊的神經元活動,當動物遊走到特定區域時,會有神經活動顯著增加的反應,當離開那個區域時,神經活動則落入沉寂狀態。他們稱這些神經元為「位置細胞(place cell)」,而位置細胞高度活躍的反應所對應到的遊移空間範圍則稱之為「場域(place field)」。

不同的位置細胞,對應到不同的場域,但是代表相鄰場域的位置細胞,其坐落於海馬迴的位置並沒有空間上的相鄰對應關係,整個遊移空間的資訊可藉由這些不同的位置細胞反應的組合代表。這個研究結果的提出,是「認知地圖」得以有神經迴路作為運作基礎的開始。1978 年歐基夫與林內鐸(Lynn Nadel)出版專書The Hippocampus as a Cognitive Map,從神經迴路的觀點,將空間感的認知功能相關研究推向一個全新的領域,位置細胞的反應,有如映射在認知地圖上的點,讓大鼠知道身在何處。然而,歐基夫認為,單有這些地圖上的「點」是不夠的,若要具備在空間中遊移的能力,還需要具備感測行進的方向與距離的能力,然而這種感測能力的處理,可能位於海馬迴之外。

1980年代,挪威的莫瑟夫婦兩人在大學時期,曾進入皮爾.安德生(Per Andersen)的研究室做專題研究計畫。安德生當時已是研究海馬迴神經活性的知名學者,莫瑟兩人想要研究腦部活性與行為之間的關係,在當時的技術以及已知的知識背景下,這個題目就彷彿企圖解開一個黑盒子內部運作般的艱辛。安德生給了他們一個題目:要切毀多大的海馬迴,才能讓大鼠完全喪失記住新環境的能力?他們把握了這個契機,並得到不錯的研究成果。在此之前,海馬迴被認為是一個組織均質的結構,但在這個研究中他們發現兩側海馬迴對空間記憶的重要性並不相等。同時,從這個研究,讓他們了解到解剖結構對腦部功能的研究極為重要,這個無價的經驗,對日後他們的研究有很大的影響。

相隔位置細胞發現將近三十年後,2005年,莫瑟夫婦在含有豐富投射路徑到海馬迴的「內嗅皮層」中發現了另一種細胞,其興奮反應的方式,和位置細胞的表現類似,也是在老鼠遊移到空間特定位置時會誘發出顯著的反應,但是這些細胞會對多個空間點產生反應而非單一空間點。如將神經活性的反應程度繪製在大鼠遊走的軌跡路線上,則會發現這些會引發顯著反應的空間點,彼此間有規則的間距,並且排列成幾近完美的六角網格,他們稱在內嗅皮層內發現的這種細胞為「網格細胞(grid cell)」。這些網格細胞的反應,有如即時感應縱橫交錯的座標系統,讓大鼠知道如何在空間中遊移,邁向目的地。從海馬迴的位置細胞,到內嗅皮層的網格細胞,以及陸續在鄰近腦區發現與空間遊移能力有關的細胞,例如感測頭部方向的「頭向細胞(head-direction cell)」、同時具備網格細胞與頭向細胞性質的「結合細胞(conjunctive cell)」、感測障壁邊緣的「邊緣細胞(border cell)」……等,有如模組化的元件,逐漸拼湊出一個更大也更完整的網路架構。其中含括訊息傳入與整合處理、資訊記憶的儲存與再提取,以及以記憶為導向的思考與行為等,這些模組化的處理同時運作,賦予腦部空間認知的能力。

位置細胞的運作
當活動大鼠在空間中遊走時,抵達某一特定區域時,神經的電訊號便開始活躍起來。不同的位置細胞,定義不同的場域,整個環境空間的位置,可藉由不同位置細胞的活動組合來定義。這樣的神經活動,提供大鼠在遊走過程中,察覺自己是否正位在全域中的某一個點,有點類似GPS系統中到達所設定的目的地時,系統會發出訊息告知。


當活動的空間轉移到另一個新的環境時,位置細胞的活動會重新定義,此重製地圖(re-mapping) 的過程, 說明了海馬迴對空間認知的可塑性,這也像GPS系統功能之一,可重新設定有興趣的目標。當活動空間再度回到舊有的環境中,之前的位置細胞活動型態依然可重新召回,這又說明了記憶的形成以及提取舊有記憶的功能,猶如可叫出GPS之前設定過的不同目標,或是按了「Home」的功能鍵後,當你安全返家時會聽到熟悉的語音:You have reached your destination!

GPS依靠衛星所發出的訊號,定位所在的經緯度座標,再套用系統內建置的地圖資訊之後,得知身處何處。然而海馬迴中的位置細胞,是如何察覺到特定的位置,然後活躍起來呢?一個轉彎、一個地標、顏色、味道等,都是可能的線索或提示。雖然海馬迴本身並不屬於感覺皮層的一部分,它的活動型態卻和感覺傳入相關。海馬迴CA1區本身接受至少兩種路徑的傳入,一條經由內嗅皮層,經過齒狀迴,再經CA3區,到達CA1區;另一條則比較直接,從內嗅皮層直達CA1區。這些路徑,接收彙整外界豐富的資訊,最終完成整合,達成定位的功能。

網格細胞的運作
1990年代,歐基夫的研究吸引了莫瑟夫婦到他的研究機構做博士後研究,之後莫瑟夫婦返回挪威籌組了自己的實驗室,進而在2005年發表了他們在內嗅皮層發現了「網格細胞」的研究結果。當大鼠在空間中自由活動時,走到空間中的某些特定位置,網格細胞便開始活躍,這些和細胞高度活躍程度相關的點(場域),在空間上排列成規則的六角形網格,他們認為這些細胞是空間中座標認知的神經基礎。

網格細胞主要分布在內嗅皮層內側(medial entorhinal cortex, MEC),在MEC將電極從表層移往深層的位置所記錄到的網格細胞,其所形成網格狀單元場域的分布,具有規律的變化。在MEC表層的網格細胞,其對應的場域較為密集,單元場域的間距約30公分左右;而在MEC底層的網格細胞,則對應到較為鬆散的場域,單元場域彼此的間距可達300公分或更遠。網格細胞在MEC的所在位置深度,和其對應場域的單元間距,呈線性遞增的關係。

靠近表層的MEC網格細胞,會投射到背側的海馬迴位置細胞,而較深層的MEC網格細胞,則投射到腹側的海馬迴位置細胞。訊號來源端的網格細胞對應的場域網格疏密的分布特性,也會直接影響訊號接收端的海馬迴,使得海馬迴背側的位置細胞所對應的場域範圍較為集中,而海馬迴腹側的位置細胞所對應的場域則較為鬆散。

除了網格細胞與位置細胞之外,也有其他相關的細胞在海馬迴鄰近結構,包括前海馬下腳(presubiculum)和旁海馬下腳(parasubiculum)等區域被發現,例如感測頭部方向的「頭向細胞」和感測路徑障壁邊緣或起、末點的「邊緣細胞」。這些具有不同功能型態的神經元,像是多層的功能地圖,個別處理不同的資訊,最後經由功能的整合,逐將移動的距離、方向、領域邊緣等資訊,持續不斷的更新,讓大鼠在空間中知道如何繼續前進。

在空間巡遊的能力,需要即時處理各種環境與內部的線索,立刻做出反應。這些分散在不同區域,各司其職的細胞,到底是如何將訊息整合的呢?在海馬迴的CA1區可記錄到兩種「伽馬振盪(gamma oscillation)」:慢速的伽馬振盪(slow gamma oscillation)和CA3區的振盪同步,快速的伽馬振盪(fast gamma oscillation)則和內嗅皮層的第三層(MEC layer III)有同步振盪。這些相位和頻率相匹配的場電位振盪,提供了一個通訊交通的窗口,如果兩個結構處在不同步的振盪下,訊息通過的機會便明顯降低。海馬迴的CA1區,利用混在一起的兩種伽馬振盪,分別和海馬迴CA3區以及內嗅皮層溝通,一來可以向CA3區提取記憶的資訊,二來可以從內嗅皮層來的訊息更新位置、方向、邊緣等資訊,因此這個大腦內建的GPS系統,可以執行位置細胞的任務,判斷是否已經遊走到達目的地。

更多挑戰
知道身處何處,是個攸關生死存亡的重要功能。網格細胞和位置細胞與其他細胞的協同作用,讓動物在空間遊移的過程中,可以持續追蹤本身所在的位置,有助於覓食、遷徙、或是躲避災難。這些成果都是建立在動物研究上,但已知在人的腦中也有類似的細胞。從這些基礎的研究中,闡釋了腦如何幫我們感受周遭環境,解開了埋藏在腦內的空間導航系統之謎。

位置細胞與網格細胞有緊密的協同作用,早期的阿茲海默症會影響到內嗅皮層,這可能是早期患者會有失去方向感而迷路的原因。當病症逐漸影響到海馬迴時,記憶受損的情況也隨之加劇。這些基礎的研究,也有助於了解病症的初期症狀,或可引領及早治療的措施。

計算機的運算,需使用例如Java之類的程式語言,腦的運算也有一套自己的運作語言,隱藏在神經電訊號漫射以及沿著神經網路有韻律的迴盪中。這些撲朔迷離的密碼,將外在的實體世界,映射到腦的感官認知層次,聲音、光線、氣味、空間感皆是如此,腦可能都是透過這樣的一套編碼語言的解析,完成對外在世界的認知。歐基夫對位置細胞的研究開啟了大門,莫瑟夫婦對網格細胞的研究更是青出於藍,腦部對空間感形成編碼的破解,將來或有可能挑戰不同範疇感官的認知。

延伸閱讀
1. Moser, E. I., Kropff, E. and Moser, M.B., Place cells, grid cells, and the brain’s spatial representation system, Annual Review of Neuroscience, Vol. 31: 69-89, 2008.
2. Giocomo, L. M., Moser, M.B. and Moser, E. I., Computational Models of Grid Cells, Neuron, Vol. 71: 589-603, 2011.

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