2014年7月29日

解開果蠅雙胸突變之謎

作者/葉筱凡(國立中正大學哲學博士候選人)

人類發現果蠅雙胸突變現象至今快要滿一百年。約莫十年前,生物學家們透過突變研究,發現果蠅於胚胎早期基因發育的機制,獲得科學最高榮譽之諾貝爾獎。雙胸突變現象除了帶領一批遺傳學家與分子生物學家開創發育學的成就之外,其實還有另一個故事隱藏在諾貝爾獎的光環之後——胚胎學家也因此建立表觀遺傳學理論基礎,探索這個故事正是本文的主題。本文先簡介從發現突變現象至今近八十年來,生物學家如何在不同的生物學思想背景下,累積前人研究終獲諾貝爾獎的來龍去脈。接著介紹一位在光環背後的胚胎學家——威丁頓(Conard H. Waddington),如何透過人為誘發突變的實驗手段,設計並展開一系列的實驗調查,終於掌握雙胸遺傳的同化機制,進而開創表觀遺傳學,使他被尊為當今演化發育學(Evo-devo)的研究先趨。

第一個故事:1995年諾貝爾生理醫學獎
生物學家發現果蠅雙胸突變現象的時間其實很早,1915年美國遺傳學家布里吉斯(Calvin Bridges)發現第一隻突變果蠅並命名為Bithorax(bi 是「二或雙」;thorax 是「昆蟲胸部」)。從發現第一隻突變到1995 年路易士(Edward Lewis)、紐斯蘭沃荷德(Christiane Nusslein-Volhard)與魏區豪斯(Eric Francis Wieschaus)等三位生物學家,共同研究出果蠅翅膀發育的基因控制機制而獲諾貝爾獎,中間經歷八十年,這八十年恰是生物學在各領域蓬勃發展的一段關鍵時期。

1910年,美國遺傳學家摩根(Thomas H. Morgan) 在紐約哥倫比亞大學,帶著學生布里吉斯與史德提文特(Alfred Sturtevant) 成立果蠅室(Fly Room)。果蠅室的豐沛研究能量使摩根確認染色體在遺傳中扮演必要角色,於1933年獲諾貝爾獎。出身果蠅室研究團隊的遺傳學家馬勒(Hermann Joseph Muller),接著因發現X射線能誘發遺傳突變,於1946年獲得諾貝爾獎。同期間,分子生物學家沒讓遺傳學家的傑出成果專美於前,克里克(Francis H. Crick) 與華生(James D. Watson)在1953年發現DNA雙股螺旋結構,並解開DNA如何傳遞遺傳資訊的生命謎題,二人與威爾金斯(Maurice H. Wilkins)三人獲得1962年的諾貝爾獎。

從摩根把果蠅作為實驗研究的模型生物,進行大量遺傳實驗,到布里吉斯發現突變現象,馬勒研究出如何誘發突變,華生與克里克發現DNA 分子結構,一連串傑出的研究成果把生物學研究推湧出一波高潮。綜觀這些生物學發展,我們看到兩個重要轉變:第一,早期生物學家僅能在培育實驗過程中,耐心等待預期結果早日出現,慢慢知道如何以人為誘發的方式產生突變進行研究,科學家對實驗結果的態度從被動等待轉向主動操控。第二,生物學的研究興趣從三零年代之前在於比較胚胎學(Comparative Embryology)和發育機制,慢慢轉為現代演化綜合論(Modern Evolutionary Synthesis),之後分子生物學的強勢崛起,使生物學出現革命性的巨大轉變,生物學家開始發展分子基因工程技術,把原本對胚胎細胞學層次的研究轉向分子學層次,這些轉變使發育遺傳學(Developmental Genetics)得以進入另一個研究階段。

路易士從1946年起專攻果蠅為何會出現雙胸突變此發育謎題,他用誘發突變的X射線實驗以及馬勒發明各種偵測突變的方法,經過三十餘年繁複的實驗與歸納,終於找到負責發育果蠅翅膀的「雙胸複合基因」(Bithorax Complex, BXC)並確定其功能。這項發現就好像建築師在一個意外出錯的建築工地,例如:原本要蓋在一樓的大門變成二樓的窗戶,把負責該區域的工頭找來弄清楚出錯的原因一樣。1978年路易士發表果蠅體節的發育報告(A gene complex controlling segmentation in Drosophila)相當於是生物界對布里吉斯當年發現的雙胸突變現象第一次正式提出解答。

和路易士一樣在建築工地上研究的還有兩位歐洲生物學家紐斯蘭沃荷德和魏區豪斯(後簡稱N&W)。不同於路易士找尋果蠅在成蟲發育過程中的啟動基因,N&W選擇研究果蠅的早期胚胎發育。由於生物的發育全程,不僅牽涉不同的主控基因群,而且這些基因群會在不同時間依序啟動發揮各自功能,因此果蠅發育為成體的過程就像萬丈高樓平地起的建築過程,從受精卵開始啟動胚胎發育(藍圖),由單細胞發育成多細胞(卵裂),當細胞分裂到一定數量,開始進行原腸化(gastrulation)即形成內、中、外三個胚層,接著漸漸發育出頭、尾與胸腹部,然後胸腹部再分成胸部三體節(T1~T3)與腹部八體節(A1~A8),接著發育成各個器官(打地基、樑柱、天花板乃至隔間)。整個發育過程就如在建築工地裡,不僅要找到各區負責工頭與施工小組確認工作內容,還要知道最初建築藍圖所規劃的施工進度如何。哪裡出錯或進度失序,都可能是造成烏龍建築的原因。1995 年,路易士與N&W三人終於匯聚各自研究,解開果蠅發育與基因突變遺傳如何表達在表現型的研究,共獲諾貝爾獎〔註一〕。

註一
孫以瀚,〈1995 年諾貝爾獎生理醫學獎果蠅發育之研究〉,《科學月刊》第312 期。

大致了解生物家們如何利用果蠅作為模型生物進行實驗,及雙胸突變現象如何帶領生物家們獲得1995年諾貝爾獎的榮耀故事後,我們要開始了解雙胸突變的另一個研究故事:英國威丁頓的「遺傳同化」(genetic assimilation)。......【更詳細的內容,請參閱第536期科學月刊】

沒有留言: