2014年5月28日

啥是癌症幹細胞?

作者/程樹德(任教陽明大學微免所)

上一個冬天,陪著南京大學哲學博士生楊鴻源,到臺北的牯嶺街。楊君少年老成,思想深邃,洋溢青年學者的朝氣,他想到這聞名世界的舊書街,找些佛學及近代史典籍。我這平生不逛街的實驗室黑手,錯誤地帶他從街尾上行,初以為書店全憑空消失了,後來方發現尚存四家,在書香及霉氣撲鼻的狹窄空間內,老闆或看著電視,或如老僧入定,在故紙堆中,歷經海外孤島的60年滄桑。

令人驚訝的,是書價奇高,常比原訂價高很多倍。這在資本主義邏輯中,「物以稀為貴」並不為過,但這些舊書誠非海內孤本,高價嚇退了買者,下次出現有需求的買者,那將是何年何月的事了?楊君嘆曰:「網路上傳言,牯嶺書肆,把舊書當珍貴文物來賣,今日親見,信不誣也!」

令我悲喜交集的,是我在1999年翻譯的《基因叛變記:癌的分子生物學》赫然現身舊書店。當年它在新書店現身沒幾個月,就幾乎消失了,那是我的悲;現在陳列在舊書架上,該能與李敖、胡適、錢穆等人的書為伴,一齊孤寂地經歷百年風霜,這是我的喜。

這本癌症分子生物學專書,原來出版於1992年,正是當代對癌細胞之分子解析有了大突破後,一個適時的小總結,算是為這一波約20年的「對癌症大戰」之戰果彙報。兩位作者均是當時活躍的參與者,也有大貢獻,一位得了諾貝爾獎,另一位也曾期待它,但不知何故竟失之交臂,曾憤而逃開媒體的追問。

從1990年起,每年我為陽明大學的研究生上幾堂癌的細胞及分子生物學課程,當作高等細胞及分子生物學課內的一小部分。也曾建議學生到圖書館借閱這本書,以作為基本知識。但近幾年來,學生在書報討論課內,偶爾談及「腫瘤幹細胞」,令我略感落伍,便迅速找些討論及回顧論文唸之,恍然發覺,沒緊密追蹤近年的研究,癌症研究的典範正在轉移中。而我教給學生的,恰似白頭宮女,話天寶舊事呢!

所謂典範,從其英文字paradigm來看,原意是展示工作或製作方法的模型及例子。當年我與傅大為在翻譯孔恩的《科學革命的結構》時,照著余英時老師的建議,將之譯為典範;大陸學者則翻譯為範式。也即是由科學假設,以及支持這假設的多個成功的證據,再加上研究這類問題的方法,籠統形成的範例,能指導當時的研究者,用這方法、用這假設,繼續解決相關的問題。

這種「典範」的觀念,在分析科學史時頗為有用。當研究生初入某一科學領域,常依照當時盛行的理論及方法,來進行論文研究。一方面,學生眼界畢竟不寬,難以博覽過往相關論文,以開闢新方向;另一方面,指導老師的要求及論文出版的壓力,在在均溫柔但堅決地讓學生誠惶誠恐地順從趨勢,不敢自闢蹊徑。

是以典範一方面束縛了研究者的視野,但因之而來的利益,是能集中當時大量人力物力,以攻擊領域內受重視的問題。在1980 年代所建立之「癌」起因的典範,即癌起於細胞不受控制的增生,以致損害正常器官功能,而這增生起因於細胞內基因的突變,突變活化了原來控制細胞生長的基因,使這些基因變成「致癌基因」;因突變較常破壞基因的功能,故也有一群「腫瘤抑制基因」,它們正常時,負責控管細胞的分裂,防止核酸被破壞,但若它們被突變了,細胞也會脫離控制,而漸趨癌化。

這一個典範是幾十年的不懈研究,所共同創造的。一方面從20世紀初,就有學者分離出能致動物癌症的病毒,用這相對簡單的病毒,找出它哪一個基因能致癌,該是相對而言,事半功倍的策略。另一方面,學者試著把動物組織解離成細胞,讓其在培養皿內生長,並且試著找出,培養皿上生長的癌細胞與正常細胞間之不同。

一旦能描述癌細胞在培養皿上的特徵,就能開展下一項研究,即用致癌病毒或癌症細胞的去氧核醣核酸(DNA),感染或放進培養皿內的「正常細胞」,看它們是否發生「癌化」(transformation),是否能將這些癌化細胞放回同種動物身上,讓它們變成臨床上真正的腫瘤。若能,則試著用70年代興起的基因選殖(克隆)技術,把這致癌基因分離鑑定出來。

在這種研究方針指導下,80~90年代有極輝煌成果,克隆出了許多「致癌基因」及「腫瘤抑制基因」。然而在這種觀點指導下,並無「幹細胞」的角色;不管是已分化還是未分化的動物細胞,只要它還進行遺傳物質的複製,就有可能發生突變,這突變如果能讓細胞生長得更多,就能形成一個小集團,集團內細胞若又有突變,體內的天擇過程,就會讓生長更快的突變細胞脫穎而出,形成另一長得更快的集團,待幾輪突變過去後,這天擇後的勝利者,就是極惡性的癌症細胞了。

被這種典範所薰陶的研究者,會認為同一病人的同一癌種類,其癌細胞的形態、行為、基因表現都極為類似,畢竟它們都是同一顆最兇悍的癌細胞之後裔呢!因此對於相反的報導,會採取何種態度呢?

回想我自己以前也讀過「畸胎瘤」(teratocarcinoma)的報導。這種固態瘤內,常包含頭髮或牙齒等終端分化細胞,何以癌細胞能乖乖地分化為正常組織?我只能以好奇、神秘及存疑心態對待,或許這就是典範內的人,突然面對典範外怪異現象的典型反應吧!另外一個可能,即實驗太忙,無時間思考!

對癌症的現代研究,可以說起始於19 世紀,西方各國科學家已能將癌組織切片、染色,以及在顯微鏡下觀察。此時,曾提出「細胞來自細胞」的大實驗家佛考(Rudolf Virchow)即看見癌群體內,細胞形態互不相同,這種觀察應該被其後百年的病理學家,在日日看癌症切片時所確證。

除了癌細胞形態不一致,它們形成新腫瘤的能力,似乎也不同。1937年,佛斯(Jacob Furth)及康恩(Morton Kahn)兩人為了觀察「多少癌細胞方能重建一個新個體之癌症」,他們利用當時剛建立,能將小鼠癌細胞取出來,並培養於培養皿中的技術,轉植癌細胞於同種小鼠體內。該實驗讓他們發現,最少僅一個癌細胞,即能創造一個癌群體。......【更詳細的內容,請參閱第534期科學月刊】
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延伸閱讀
Dick, J. E., Stem cell concepts renew cancer research, Blood, Vol. 112: 4793-4807, 2008.

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