2013年12月5日

化學家的駭客任務—虛擬實境的化學實驗與研究創

諾貝爾化學桂冠,肯定了發展複雜化學系統多尺度電腦演算。本文將介紹其發展史及運用多尺度電腦模擬綠能催化材料∕生命體而開啟理論實踐之門。

作者/楊小青(任教輔仁大學化學系)

瑞典皇家科學院將2013 年諾貝爾化學桂冠授予了三位學者,他們分別是: 美國哈佛大學(Harvard University)和法國史特拉斯堡大學(Université de Strasbourg) 的馬丁. 卡普拉斯(Martin Karplus) 教授、美國史丹佛(Stanford University)醫學院的麥可.萊維特(Michael Levitt)教授,和美國南加州大學(University of Southern California) 的艾瑞. 瓦歇爾(Arieh Warshel)教授。三位教授因發展電腦模型演算法理解和預測複雜化學過程的方法,使化學家們得以檢視著用肉眼無法看到的複雜化學過程,寫下理論化學史上重要的一頁——終結了古典與量子的百年恩怨情仇,從逕渭分明到化敵為友,也得以實現化學家的駭客任務——虛擬實境的化學實驗,加速再生綠能光合作用以及藥物的開發,他山之石,可以攻玉。筆者以自身專業領域知識介紹其發展史以及如何運用多尺度電腦模擬在分子、原子、次原子的層次模擬生命體並開啟另一扇門——實驗與理論之互補實踐。

化學家的駭客任務—虛擬實境的化學實驗

人類文明的發展離不開知識與技術進步,重大知識技術革命使科學文明發展呈現出階段性的特徵。秦始皇長生不老藥煉丹術抑或西洋賢者之石(Philosopher's stone)鍊金術,是亙古化學迷人亦見難以捉摸之處,近代科學得以理解化學反應發生在閃電般的速度,但科學家難以窺探其中所涉及的電子原子核之間的移轉。如今以發展多尺度理論與電腦模擬演算程序,揭露複雜化學系統反應的神秘方程,憑藉著虛擬實境,人類得以一窺化學反應發生的每一小小步。

發展電腦化學模擬所奠定的基礎,讓科學家能夠模擬運算化學系統的詳細動態結構、運動路徑與反應過程,進而理解複雜生物系統的化學過程,這些過程舉凡如綠色植物的光合作用以及藥物的開發,並成為可以優化催化劑、藥物和太陽能電池的基石。

利用這種電腦演算程序與模型,你可以計算各種可能的系統結構與可能涉及的反應路徑,這種研究調查方式我們稱之為模擬(simulation or modeling)。透過這樣的方式,可以讓化學家對所觀測的原子在化學反應的不同階段扮演的角色更有概念與想法,達到「見所未見」(To See the Unseen),甚至得以建立理論模型並執行真實的實驗來驗證模型的正確性與否,而這些實證實驗反過來提供了新的線索,提供更好的電腦模擬條件與結果;理論與實踐達到相輔相成的效果。所以,現代化學家們花在電腦前面的時間,與花在試管之間的時間幾乎相當!

自1960 年代以來,電腦開始應用於化學領域,用於計算各類分子性質,範圍從一個分子的穩定性,至對其反應性的探討等。然而,其實有相當長的一段時間,電腦化學計算僅能處理簡單小分子體系,直到90年代以後,電腦計算能力和演算法逐步趕上了理論發展,大型的計算應用始可運用於蛋白質、藥物設計及材料上。這樣的轉變,主要來自於卡普拉斯、萊維特和瓦歇爾的貢獻。三位學者專注於開發並應用相關理論技術,從量子力學計算結合古典物理和半經驗法,並基於實證資料,類比大量不同分子性質。此外,他們還促使相關計算軟體於群眾運用的普及化。在1998 年,量子力學密度泛函理論和第一原理理論已獲頒諾貝爾獎,此獎榮譽將計算化學帶至更廣的領域應用。而另一方面,古典分子動力學(Molecular Dynamics, MD)模擬技術開發,試圖類比像生命複雜實體蛋白質的吸引力和排斥力,及帶電的原子和分子之間的靜電計算及真實運動,相關工作從不間斷的默默耕耘著。

卡普拉斯就像這領域的教父,早期師從萊納斯. 鮑林(Linus Carl Pauling, 1901~1994);化學系本科學生從教科書上往往知悉其名,所謂卡普拉斯方程即涉及核磁共振分子性質。而瓦歇爾和萊維特在結合量子力學與古典分子(動)力學間,尤其在兩者的邊界處理上,作出了主要貢獻,並進而實現於藥物和蛋白作用,有機小分子的行為。然而,正如許多諾貝爾光環背後,不可避免的,總有其他孜孜不倦的研究學者在這個領域默默的耕耘著,並作了極大貢獻,共同促使這個領域發展成為顯學。其中包括了幾位大師級的學者,例如唐納.祖拉(Donald G. Truhlar)、諾曼.艾林格(Norman Allinger)、安德魯.麥卡蒙(Andrew McCammon)、米歇爾.柏里納諾(Michele Parrinello)等等。

不論計算材料抑或蛋白質複雜體系,其中最重要的關鍵在於系統中之非鍵結作用力描述之演算法與模型的發展。其中,明尼蘇達大學化學家祖拉教授,長期致力於開發多種重要反應動力及精準量子化學計算方法、發展適用主族與過渡金屬化學之明尼蘇達泛函,並探討其中長程非鍵結交互作用力(圖二),相關研究貢獻深遠。艾林格教授更是分子力場(Molecular Mechanics, MM force field)開發的第一人。古典分子力學要能成功應用各種不同複雜體系,端賴一個成功力場的開發,要能描述分子鍵結振動、擺動、扭轉和非鍵結中長程作用力如凡得瓦力(倫敦力)電荷靜庫作用與氫鍵作用力等(見圖二示意不同分子內與分子間作用力)。而這些作用的模型參數,需要從實驗或從量子力學計算得到支撐。一個可供廣泛使用的力場開發須經長時間數年仔細量校準,才能應用於各種分子系統,實屬不易。
圖二:分子鍵結與非鍵結交互作用力示意圖。

古典與量子的恩怨情仇—逕渭分明到化敵為友

卡普拉斯、瓦歇爾和萊維特應用這些理論,於1970 年初步透過結合古典與量子力學於分子系統計算的工作上。也由於這樣原創的工作與後續不斷的耕耘努力,此類演算法發展完善,不僅實際解決了相關複雜化學系統問題,日後也讓非專科化學家可使用之。筆者以自身專業工作領域為例,利用古典分子力學處理蛋白水溶液體系所涉及的複雜分子結構及動態行為,進而掌握關鍵核心結構演變,然後使用類比技術以量子力學技術描述系統分子的核心部分;這樣的處理方式極有效率,並可節省大量的計算時間(圖六)。
圖六:凝血蛋白水溶液系統。
以同源蛋白建構模型並結合真實水環境分子全原子模型,
採用古典力場處理結構穩定度,以分子動力模擬觀
察結構動態行為與關鍵結構轉變,
關鍵核心結構計算採用量子化學模型計算電子結構與光譜行為。

相較於純粹量子力學的計算,複雜系統將花費非常昂貴的計算資源與時間,要能順利計算其結構動態反應幾乎是不可能的任務。這些相關工作所涉及的程序與理論,對我們這些做複雜生物與材料系統計算的人而言,是根深蒂固的語言和計算化學工具。簡單來說,2013 年的諾貝爾化學獎得主,三位化學家的貢獻(或說這領域的重要性),替這兩個原本分屬不同並相互對抗的兩個世界——古典物理與量子力學,打開了一扇大門,並帶來了暢旺的溝通與合作。

古典物理學,乃至其他科學,全奠基於牛頓1687 年在《自然哲學的數學原理》(Principia Mathematica)一書裡所提出的運動與引力定律。19 世紀末與20 世紀初,經典物理學(牛頓力學、熱力學、統計物理學及電動力學)一方面被認為發展到了相當完善的地步,這可從英國物理學家威廉. 湯姆森∕ 開爾文男爵(Kelvin, Lord William Thomson, 1824~1907;熱力學溫標發明者,被稱為熱力學之父)於1900 年回顧物理學的發展中提出的一席話中看出:「在已經建立的科學大廈中,後輩的科學家只能些零碎的修補工作了」。

然而,隨著生產技術提昇,科學實驗的精密程度隨之提高,於是科學家開始把目光投向物質的核心,古典物理定律的觀點即在20 世紀初曉受到了衝擊。在許多科學實驗的現象中,科學家遇到了不少嚴重的困難,這些問題挑戰著古典物理學。如冶金高溫測量技術,便推動了對熱輻射(黑體輻射)問題的研究。由於電氣工業的發展,稀薄氣體的放電現象開始引起人們的注意。物理學家赫茲博士(Heinrich Hertz)在1888 年發表了光電效應,但是當時對於其機制還不太清楚。直到湯姆森(Joseph John Thomson)1896 年透過氣體放電現象及陰極射線的研究發現了電子,人類才得以知曉光電效應是由於紫外線照射,大量電子從金屬表面逸出的現象,但仍為定量定性機理爭辯不已。原子的線狀光譜及其規律、原子發出的光譜線,並非連續分佈而是呈現分立的線狀光譜;量子理論就是在觀察這些現象問題和科學實驗中發現古典物理學中的矛盾,而逐步建立起來的。

原本古典物理與量子化學是兩個本質上不同,而且在某些方面相互衝突的世界。但是2013 年的諾貝爾化學獎得主們,替這兩個世界打開了一扇大門,在他們的模型裡,古典物理與量子力學間的關係就如同牛頓與薛丁格貓之融洽關係。【更詳細的內容,請參閱第528期科學月刊】

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