2013年12月5日

從分子生物到工業化學—用電腦模擬生物分子化學反應

三位理論學家發展了多尺度模型,將化學系統由實驗桌帶入電腦的模擬世界。

作者/黃鎮剛(任教交通大學生物資訊及系統生物研究所)

十月九日大約下午六點半左右,我的研究生世中送了個簡訊給我,要我趕快到諾貝爾獎的網站看看,因為我可能對今年化學獎的得主感到「興趣」。我心裡大概有個數。果然,今年的化學獎得主是史特拉斯堡大學(Université de Strasbourg)與哈佛大學(Harvard University)的馬丁.卡普拉斯(Martin Karplus)、美國南加州大學(University of Southern California)的艾瑞.瓦歇爾(Arieh Warshel)、史丹佛大學(Stanford University)的麥可.萊維特(Michael Levitt)。得獎人之一的瓦歇爾教授,是我當年博士論文的指導教授。諾貝爾獎網頁公佈他們三人得獎的原因為「為複雜化學系統發展了多尺度模型」(the development of multiscale models for complex chemical systems)而得獎。簡單的說,他們將複雜化學系統(如生物分子化學系統)由實驗桌上的操作帶入電腦的模擬世界。這是他們四十多年的工作,他們的貢獻最後終於得到了科學界的認可。

CFF 程式的歷史

瓦歇爾出生在以色列, 在基布茲(Kibbutz,以色列的集體農場)長大。當初他欲赴大學攻讀化學, 基布茲並不支持,因為化學被認為不「實用」。 他是在以色列受到的教育 , 在衛茲曼學院(Weizmann Institute)得到博士學位,論文的指導教授是已經過世的利夫生(Shneior Lifson)教授。利夫生實驗室所發展的CFF(Consistent Force Field)程式,奠定了三位得獎學者後來研究的基石。CFF 用簡單的位能函數(potential energy function)模擬分子系統(圖一)。
圖一:分子的總位能函數是一些簡單解析函數加起來的總和,
這些簡單函數模擬分子鍵長、鍵角、扭角、凡得瓦、靜電力等作用。
這個位能函數的一階、二階導數也是解析函數。位能函數可用來模擬蛋
白質分子的構型與動態軌跡。此方程式若加進量子力學項式
(如瓦歇爾的Empirical Valence Bond, EVB 函數或其他半經驗量子力學函數),
便可模擬生物分子化學反應,計算反應自由能。

在1967 年,由於研究生名額的限制,萊維特未能進入劍橋知名的英國醫學研究委員會分子生物實驗室(MRC Laboratory of Molecular Biology)攻讀博士學位。他在坎諸教授(John Kendrew,1962 年化學獎得主)的建議下,先進入利夫生實驗室作程式設計師,撰寫程式(萊維特在次年進入MRC)。坎諸認為應該能夠將電腦程式應用在模擬生物巨分子(如蛋白質或DNA)的結構(圖二)。在利夫生與瓦歇爾的指導下,不到幾個月,萊維特很快的寫好了程式,該程式的名字便是CFF。那時萊維特才20 歲 。據萊維特自述, 他從IBM FORTRAN II 手冊自學程式設計。萊維特在史丹佛的同事稱他為「早期駭客」,萊維特也自認為「電腦怪胎」(computer geek)。
圖二:蛋白質分子立體球– 棒(ball and
stick)結構。球代表原子,棒代表原子之
間的鍵結。蛋白質由二十種胺基酸組成。

CFF 程式的能量、力(能量對位置的一階導數)、曲率(能量對位置的二階導數)都是解析函數,計算快速,因此CFF很適合應用在大分子的計算與生物分子系統的模擬。瓦歇爾與萊維特很快的用CFF運用在有機分子的結構以及相關熱力學與光譜性質的計算;他們也是最早將整個蛋白質結構作能量最適化。

瓦歇爾畢業後,在1969 年帶著CFF 程式,到哈佛大學卡普拉斯的實驗室作博士後研究。在那裡瓦歇爾擴展了CFF 的功能,加入量子力學計算,計算共軛分子的基態與激態的結構與光譜。這就是後來有名的QCFF/PI 程式。1971 年,基倫博士(Bruce Gelin)加入卡普拉斯實驗室,開始著手改寫CFF 程式〔註一〕。基倫改寫的CFF 程式,後來演化成卡普拉斯教授被廣泛使用的CHARMM,CFF 還蛻變成舊金山大學(UCSF) 孔曼教授(Peter Kollman) 的AMBER、脫胎換骨成為賀格勒博士(Arnold Hagler)的商業軟體Discovery(Biosym 公司發行)。現在所有分子模擬或藥物設計軟體都可或多或少的追溯至CFF。萊維特說當他與瓦歇爾到各國訪問遊學時,CFF也似乎長了翅膀,自個兒飛到各地。

論文的指導教授

在知悉瓦歇爾得獎的消息後,不由得的,當年的往事種種,浮現在我的腦海。當我進入瓦歇爾實驗室的時候,他還是副教授。那時許多人認為不該進他的實驗室,因為據說瓦歇爾喜與博士後研究員做研究,收研究生的意願不高,而且計算生物在當時被認為相當冷門,有意鑽研的人不多。他當時的實驗室不大,只有一位從芝加哥大學畢業的博士後研究員與一位身高將近200 公分的博士班研究生。我是瓦歇爾的第二個研究生。

傳言不可靠,瓦歇爾還是收了我。我從小成長於死硬刻板的教育,生活在人云亦云的環境,進了他的實驗室後,大開眼界。他的「直覺」甚強,思考點之間,似乎沒有邏輯的聯繫。當他導公式時,表面上看,邏輯複雜、步驟繁瑣,再加上他又喜歡隨意寫數學符號(若需要新符號時,就在原符號旁邊加個撇、上面加一橫,或是加撇又加橫,不然就加兩撇、兩橫,諸如此類),一般人很難了解他的證明。即使我導出的公式,經過他的手,也是「面目全非」,認不得那本是我的公式。他總是能夠得到正確的結果。對這方面他倒是洋洋自得, 自認是因為比別人有「常識」(common sense);他不著重表面的邏輯,而是依賴對物理的更深的直覺。 剛開始,我感覺在研究上無法與他溝通,因為他對當時幾乎所有的主流派思想都持相反的意見。雖然後來被證明,大部份時候他都是對的;然而這對一個新進的研究生而言,在研究上,會感到非常的孤立。因此我曾一度打算轉到柏克萊大學生物物理系(當時申請已被接受),但最後仍決定留下來(他還好意的幫我爭取到Moulton 獎學金,這是個榮譽,但是我後來發現,它的金額比我原來的研究助理獎助金還少)。現在回想起來,幸好是留下來了。他直截了當思考方式,不與主流學術妥協的態度,影響我至深。【更詳細的內容,請參閱第528期科學月刊】
圖三:瓦歇爾(右)與本文作者黃鎮剛教授於美國南加州大學合影。

註一:有關這段歷史,萊維特在文獻中有著很有意思的敘述,可參閱本文參考資料第一篇。

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