2013年11月4日

人變老記憶一定衰退嗎?

哥倫比亞大學的研究人員,在剔除年老小鼠一個因老化而引起健忘的基因後,就改善了記憶問題。


作者/江建勳(任教輔仁大學全人教育中心)


遺忘長久被接受作為逐漸老化的一部份,但也可能不一定如此。科學家表示他們已經在大腦鑑定出一個重要的生物機制,會引起因年齡增長而記憶消退的問題,任何人在活了幾十年後,都會因記憶力衰退而受到挫折,像是「我的車停在哪裡?」以及「我為何在此?」等問題常發生在生活中。

最新的研究發表於《科學轉譯醫學》期刊,對此種遺忘與阿茲海默氏症引發的失憶不同,提供實驗證據進一步支持這個想法,同時對我們可能有一天可預防,或甚至反轉與年齡相關記憶衰退的問題提供論點。阿茲海默氏症的早期階段與典型因年齡增長而記憶喪失的情況難以分辨,當一位親人開始忘記名字、臉孔、約會或其他細節時,等待正確診斷的期間讓人徒生煩惱。目前的研究,由哥倫比亞大學神經精神疾病學家艾瑞克‧ 肯德爾(Eric Kandel)領導,他對於記憶的研究獲得2000年的諾貝爾生理∕醫學獎,此研究可能有一天會對典型遺忘情況發展出診斷試驗,可協助排除罹患早期之阿茲海默氏症(在更確定的症狀開始出現前),並讓那些開始發生記憶缺失的人們不會產生焦慮的情緒。

由神經學的觀點而言,阿茲海默氏症及與年齡有關之記憶下降情況同時開始發生於海馬(hippocampus),這是大腦裡的一個構造, 會將短期記憶轉變成長期記憶,但是阿茲海默氏症引起的問題開始於海馬內稱為「內鼻皮質」(entorhinal cortex)的部分,然後擴展至大腦其他部位,然而與年齡有關的記憶衰退似乎主要影響海馬的「齒狀回」(dentate gyrus),而目前的活體組織研究認為後者大部分並未發生於阿茲海默氏症病患身上。

在科學家第一階段的研究中,肯德爾與其同事檢查8 位最近死亡的病人大腦,年齡介於33 歲至88 歲間,他們並未發生任何神經異常疾病。研究人員檢視只發生在齒狀回中,並與老化徵象相符的基因活性改變,在17 個可能有作用的基因中他們發現一個製造蛋白質RbAp48 的基因,在老年人大腦齒狀回裡,此種蛋白質的量遠低於其他蛋白質,因此這個基因可能是讓記憶衰退的候選者。

大腦組織的檢驗結果在RhAp48 數量下降與記憶低下間建立了一種相關性,但是研究人員仍然無法得知,是否蛋白質量減少是記憶衰退背後的原始原因,或是否兩者同時存在只是簡單的偶發結果。為回答此問題,研究人員以基因工程方法踢除RhAp48 基因的小鼠,測試其記憶問題。

小鼠並不會罹患阿茲海默氏症,但是的確會因老化而記憶下降。科學家發現年老小鼠也經歷齒狀回中RhAp48 蛋白質減少的相關情況。與同年齡的非基改小鼠比較,經過基因改變具有RhAp48 缺陷的年輕小鼠,會產生記憶問題與年老非基改小鼠所呈現之情況類似;牠們在水迷宮試驗裡脫逃的本領較同齡正常小鼠差,而且無法分辨新舊事物的差異。

下一步,研究人員恢復記憶自然下降年老小鼠RhAp48 的量,藉著給予牠們一個含有促進蛋白質生成的基因物質的病毒,並在此時測試這群年老小鼠。哥倫比亞大學阿茲海默氏症研究主任及研究論文的合作者史考特‧ 史莫爾(Scott Small)說:牠們的記憶幾乎與年輕小鼠一樣好,整合所有結果突顯出,在某些程度上,年齡增長使記憶喪失的背後的確與RhAp48 的量下降有關。

阿茲海默氏症造成記憶衰退是因大腦細胞死亡,此情況不會反轉,然而在與年齡有關的遺忘上並未出現,相反地,科學家解釋:後者齒狀回中的神經元沒有完全死亡,而是「生病」以及「簡單地只是無法照常的溝通」。該實驗提供證據證明大腦細胞在齒狀回中由於正常老化而不互相溝通,但是可能由於重新引入RhAp48 基因時得到解決,而此情況能挽救某些記憶衰退的問題。

並非每一個人都認同阿茲海默氏症與年齡有關的記憶下降是完全不同的毛病,其他科學家如美國紐約西奈山醫院阿茲海默氏症研究副主任山謬爾‧ 甘地(Samuel Gandy)卻認為,以下想法可能仍然有價值:即老年遺忘及阿茲海默氏症是退化作用的一部份。他指出一篇發表於2012 年Nature 期刊的知名研究,冰島的科學家發現某一基因的突變,似乎會同時保護人們來對抗阿茲海默氏症及與年齡相關的認知下降。

雖然肯德爾同意可能有多重因素造成記憶下降,但是他的研究提出強有力的證據證明RhAp48 的量減少是一個主要原因,而且發生於所有人,不論他們是否罹患阿茲海默氏症。除了澄清阿茲海默氏症與老年人記憶下降間具有差異外,哥倫比亞大學的研究對與年齡相關的記憶喪失治療,打開一條新的探索之路。最近幾年有幾個研究已經指出,不管是喝紅酒或進行智力訓練,這每一件事皆成為可能預防認知功能下降的方法,但仍然未知的是:為何RhAp48 因年齡增長而減少?以及這些治療方法是否可能預防記憶衰退?但是藉一些試驗,如智力訓練對齒狀回功能的作用是否有良好影響等,研究人員可藉以更精確地認定何種方法有效,而何者無效。不過科學家已證實,其實有一種可治療記憶衰退的方法。史莫爾主任表示,「一般人會問有無任何介入方式可改善齒狀回的效能?而事實上有些項目具有作用,那就是運動。」若要以藥物治療或神經治療方法,來促進在齒狀回中RbAp48 的製造,仍是有發展的可能。

對於已經84 歲的肯德爾教授而言,他也感覺到自己在記憶上產生某些衰退,但是在智力上仍然可維持正常,因此他不斷嘗試從事新工作為的是要保護他的認知能力。

老年記憶衰退但情況穩定
遺忘事情似乎是逐漸老化之一部分,此觀念每一個人都接受,但是年輕人對於記憶力的信心,是否會掩蓋了他們自身記憶的鬆脫?德國的研究顯示:雖然年輕人在記憶測驗上整體分數比較高,但是老年人的結果前後較為一致。德國柏林馬克斯普朗克人類發展研究所進行100天的試驗,參與者包括100位老年人(年齡介於65至80歲間)及100位年輕人(年齡為20餘歲),試驗者在測驗期間認識彼此,對他們而言這是一種社交活動。

大腦記得事件是藉由一億個神經元(神經細胞)間形成連接而造成,而當這些連接(或稱突觸,synapses)被加強時則形成記憶。感官資訊被送至大腦皮質,然後到達海馬區域的周圍,這些記憶一起進入海馬後,有關內容與位置的訊息會被加入與記憶結合。

所謂「工作記憶」(working memory)對解決問題極為重要,像是心靈的黑板,位於大腦的前額葉皮質。它幫我們記住電話號碼,記憶時間長得足以播出一通電話,但是接著就忘記了,除非轉變成長期記憶而留存。

研究記憶的試驗係設計來測試不同種類的記憶,參與試驗者必須記住一系列的字詞,或者記得一系列數字,同時對這些數字進行簡單計算,來挑戰他們的工作記憶。

大範圍的差異
老年人的整體分數比二十餘歲的年輕人差,長久以來我們就知道,當年齡增長時認知能力會下降,大腦損失了某些細胞。但是英國亞斯頓大學健康老化研究中心的卡露‧荷蘭(Carol Holland)博士卻表示:我們所忘記的事其實要少於我們所想像的,長期記憶在正常老年時並未改變,我們對小時候所背誦的詩詞依然記憶猶新,不過在學習新事物上,開始出現差異。但是學習的情況因人而異,一位80歲的老年人學習速度或許可以如同19歲的青少年,而另一位80歲的人就有可能會碰上大麻煩。

該發現鼓勵大家要反對「老年人就是健忘」這種意識型態,同時提醒老化可能並非問題的根源。一位老年人在剛慶祝七十歲生日時,忘記鑰匙放哪可能歸咎於因為年老了,其實他們真正問題可能在於總是忘東忘西。該研究的規模可協助同時呈現好壞的不同結果,但是其間的差異並沒有一般人認為的那樣大,在效能上其實更像不同時刻間的波動,產生一種時好時壞的印象。除了測驗參與測試者的記憶,研究小組也給予問卷來評估他們的情緒,老年人似乎有較強大的動力來完成測驗,並較少擔心生活與其壓力,該研究發表於《心理科學》期刊,科學家對於發現兩個群組間的差異感到驚訝。

工作優勢
那麼這些差別是否造成老年人在工作上更受歡迎?科學家認為至少對某些種類的工作而言的確如此。需要發揮最大效能的工作,例如股票市場的交易員或迪斯可舞廳的酒保,對這些必須在時間的壓力下做好本身的工作,而且是具有多重任務又易受干擾的工作,年輕人當然佔有優勢;但是如果較為規律性的事務像是製造業,則年齡較大成年人的表現則較可靠,讓他們更具優勢。

其他科學家也研究老年及年輕駕駛員間的差異:年輕人自以為具有快速的反應,特別是更年輕的男人,但是他們往往具有過度自信的問題;而年齡較老的成年人則更為謹慎及小心,特別是他們如果出問題,則遺忘的代價變得更大。老年人傾向採取適應策略,可協助他們應付任何記憶的落差,譬如一位祖母記憶雖然不佳,但是從未忘記她孫女的生日,因為她利用月曆或筆記簿當作提醒的工具。2013年英國將陪審員的合格年齡提升至75歲,表示大家知道老年人具有特殊的經驗及智慧,而且可能尚未完全被開發。

慢性疼痛影響記憶與情緒
身體持續不舒服時可能使海馬中的神經元停止生長。任何經歷過長期疼痛的人都知道,生活的負擔要遠超過身體不舒服的感覺。思想不清、記憶錯誤、焦慮及憂鬱時常伴隨著長期疼痛而出現,顯示此情況不止簡單的疼痛訊息傳遞失控,而是整個大腦的異常疾病。美國西北大學的新研究揭示一種可能的原因:海馬受到干擾,這是對於學習、記憶及情緒處理的大腦重要部位。

使用解剖式大腦掃瞄,研究人員發現受苦於長期背痛或複雜局部疼痛症狀的人,比健康人具有較小的海馬。他們接著研究小鼠,找尋進一步有關此部位如何影響長期疼痛產生認知下降的線索。在2013年4月25日出版《神經科學期刊》的報告發現,遭受長期疼痛的小鼠在情緒學習的試驗中具有困難,而牠們比正常小鼠表現出較顯著類似焦慮之行為;在海馬中其電及化學訊息的傳遞被打斷,或許最驚人的是這些小鼠在海馬中無法製造新的神經元(海馬是少數成年小鼠及人類,能生長新神經元的幾個大腦部位之一)。

主持研究的凡尼亞‧艾普卡瑞恩(A. Vania Apkarian)懷疑在人類所見海馬大小之不同,可能反應出在小鼠身上所發現的現象:缺乏神經元生長造成記憶及情緒處理也被阻礙,以及其他問題。該研究低估將「因長期疼痛而受的苦」當作是一種大腦異常症來治療的重要性,艾普卡瑞恩表示,這是在嘗試針對身體內部感知來源研究之外應考慮的方向。

睡眠促進大腦細胞增生
為什麼我們需要睡眠?科學家相信已經找到新的理由,睡眠可促進大腦產生某種特定細胞,這類細胞能製造一種已知為髓磷脂(myelin)的絕緣物質,可保護我們的大腦迴路。目前利用小鼠的研究,科學家發現有關睡眠對大腦在細胞修補、生長的角色以及發生多重硬化症(multiple sclerosis, MS)背後的機制,威斯康辛大學的研究小組如此表示,該研究發表於《神經科學期刊》。

威斯康辛大學的契耶拉‧希瑞立(Chiara Cirelli)博士與其同事發現:當小鼠進入睡眠後,產生寡樹突細胞(oligodendrocytes,製造髓磷脂的細胞)的速率增加一倍,此增加情況在一種睡眠狀態最明顯,即作夢時或稱「快速動眼睡眠」(rapid eyemovement sleep, REM)期,這狀況同時也是被基因驅動。相反地,當強迫小鼠維持清醒時,造成細胞死亡及壓力反應的基因被打開。

為何我們需要睡眠的精確原因,已經困擾了科學家好幾個世紀,顯然我們需要睡眠讓身體獲得休息及維持心靈功能良好,但是相當晚近才發現,當我們熟睡時生物過程持續進行。

生長與修補
希瑞立博士解釋:長久以來睡眠研究者集中注意力於:當動物醒轉與安眠時其神經細胞的活性有何不同?如今十分清楚,根據動物是醒著還是睡著,其神經系統內其他支持細胞的運作也顯著改變。研究人員的發現認為失去睡眠可能讓多重硬化症的某些症狀惡化,這是一種髓磷脂損傷的疾病,在多重硬化症中,身體的免疫系統攻擊並摧毀大腦與脊髓裡神經的髓磷脂外鞘,因此進一步研究可以檢視是否人類睡眠也會影響多重硬化症的症狀。

研究小組也對缺乏睡眠(特別是在青春期)是否對於大腦可能具有長期影響感到興趣,美國國家神經疾病及腦中風研究所表示:睡眠對我們神經系統的適當運作上,似乎是必要的。

兒童及年輕成年人在深度睡眠時,同時會釋放生長賀爾蒙,許多身體細胞也會增加蛋白質之製造並減緩其分解,由於蛋白質是細胞生長及修補損傷(由於如壓力及紫外線等因素造成)的建構單元,因此深沉睡眠可能真正是一種「美容覺」(beauty sleep)。


參考資料
1.Sutherland, Stephani, How chronic pain affects memory and mood, Scientific American Mind Health News, 20130115.
2.McGrath, Paula, Memory weakens but steadies with age, study finds, BBC Health News Online, 20130825.
3.Jacobson, Roni, Researchers discover potentiall clue behind age-related memory decline, Scientific American Health News Online, 20130830.
4.Sleep ‘boosts brain cell numbers’, BBC Health News Online, 20130904.