2013年6月6日

巧奪天工的化學合成—維生素B12

作者/高憲章(任職淡江大學化學系)

維生素B12是人類最重要的維生素之一,是細胞代謝、神經系統運作、製造血紅素等等的必要物質。但它卻也是最容易被忽視的維生素,特別在東方飲食文化肉食較少者,尤其素食主義者,更容易造成維生素B12缺乏症。它是歷史上最後被發現與成功合成的幾個維生素之一,而我們今日能夠很方便的購買到維生素B12,可說是化學家們的傑出成果大功一件!

維生素B12的發現
中國人從東漢末年華陀那時候就知道吃肝補血,而西方則始於1849年英國內科醫生愛迪生(Thomas Addison)的報導,他發現一種惡性貧血(pernicious anemia)的疾病,病人往往因嚴重貧血而飽受折磨,且苦於無法治療,直到1926年美國哈佛醫學院才發現,大量攝取含有肝臟的食品,可以使這種貧血得到控制。1948年,化學家們從肝臟濃縮物中分離出一種紅色的晶體,並證明這種物質治療惡性貧血效果顯著,就把這種紅色的物質稱為維生素B12。人類經歷了一千多年的時間,才發現維生素B12,當時若要取得維生素B12,非得從動物肝臟中萃取不可,因此非常的昂貴,因為常見的食物中很少存有維生素B12。由於是治療貧血最有效的藥劑,化學家們無不希望能夠透過合成的方式,取得較便宜的維生素B12,但是,就化學而言,找到一個新分子是一回事,合成它卻是另一回事,因為此時還不知道這個分子長得什麼樣子呢!化學家要合成一個分子,絕對無法憑空想像找到合成的步驟,必須先知道它的化學成份,也就是分子式,更需要立體結構上的資訊,需要知道這個分子中的每一個原子在空間上的相對位置,才有辦法嘗試去合成。

維生素B12由於成分與結構上的特殊性,加上怕酸、怕鹼、不耐高溫,性質非常脆弱,因此在結構資訊的取得上就變得非常的困難,動用了當時所有的儀器,都是無解。直到西元1956年,傑出的X光結晶學家,諾貝爾化學獎得主霍奇金(Dorothy Hodgkin,1910~1994)才利用X光單晶繞射解析的方式,解出維生素B12的分子結構(圖一),這是化學史上第一個不靠其他各種光譜分析,只靠著晶體解析定出化合物結構的化學分子。
圖一:(A)維生素B12的結構式;(B)維生素B12的立體結構;
(C)簡化以後的維生素B12立體結構。

精細而複雜的結構
維生素B12的結構非常複雜,含有6種總共181個原子,63個碳、88個氫、14個氧、14個氮、1個磷以及1個鈷。從圖一A中我們可以看到維生素B12分子的平面結構,從圖一B的立體結構,則能夠看清楚分子結構的複雜性;為了能更清楚的了解,分子的結構的示意圖如圖一C。

分子中心帶著一個在生物分子中非常少見的鈷離子(如圖一C右側球狀物),它被四個五元環構成的大環包圍著,我們稱這樣的大環為咕啉環(corrin),每個五元環上都接了不同的官能基,分別取名為ABCD(如圖二),它們長得不一樣,而且彼此之間連結的方法也不盡相同,有個長尾巴則接在D環上頭。這個長尾巴的末端還有一小股像DNA的官能基稱為腺苷(adenosine)——含有磷酸基、核醣基與腺嘌呤,腺嘌呤上有一個氮原子與中心的鈷離子鍵結。
圖二 : 維生素B12的主要結構示意圖。

對掌中心是化學合成的挑戰
這個敘述起來讓人昏頭轉向的分子結構,還隱藏著合成化學的最大挑戰,在ABCD四個環上還包含了九個具有對掌中心的碳原子,才是化學家們最大的夢魘。所謂的對掌中心(圖三),是指成份完全相同的兩個分子,中心所接的官能基位置不同,以致於結構像照鏡子一樣互為鏡像,看起來相似卻沒辦法重疊,就像我們的左右手的不同,這兩個組成相同結構相異的鏡像分子,通常具有完全不同的生物化學活性。假設在不加控制下去合成具有一個對掌中心的分子,就會得到一對鏡像分子,如果合成的技術和運氣都夠好,產率為100%,那麼每進行一次反應也只能拿到一半的正確產物,維生素B12分子上有9個對掌中心,所以合成起來是多麼地困難!而我們還沒討論到,這些異構物更是難以分離呢!很多生物化學分子具有對掌中心,在自然界中靠著酶(酵素)的幫忙,催化這些正確位置上的原子,以形成需要的結構。化學家當然也有這樣的秘密武器,催化劑可以篩選控制這些結構異構物,可惜的是我們擁有的「掌性催化劑」數量極為有限。維生素B12的結構可以說是大自然給化學家下的一個挑戰書,在當時,這幾乎是不可能的任務。【更詳細的內容,請參閱第522期科學月刊】
圖三:含有對掌中心的立體異構物--胺基酸為例。(網路圖片)

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