2013年3月1日

新藥的研發流程概論

新藥研發,由實驗室發掘新成分、評估作用機轉、量化生產、劑型設計、動物毒理試驗、臨床試驗到上市應用於治療,平均費時十年以上,本文介紹研發的過程。

作者/鄧哲明(台大醫學院藥理學科特聘教授)

醫藥衛生科技可以反應一個國家之現代化水準,過去由於醫藥之環境、政策、與人才等因素,我國生技醫藥產品之自製與研發能力不足。然而二十多年來台灣經濟非常快速成長,也成功的漸漸由勞力密集之加工中小企業轉向高收益之科技製造業。隨著半導體、電子、資訊之成功發展為世界級之高科技產業,政府為了確保未來經濟之永續發展,也將生技醫藥訂定為我國八大重點發展科技之一。行政院自1998年起也在多次「生物技術產業策略會議」中都再度強調、規劃,並於2009年提出「生技起飛鑽石行動方案」之發展策略,責成政府相關部會與國內研發機構盡速執行。因此,新藥研發將是我國生物科技產業未來之重點方向。

一個新藥的誕生,由實驗室到產品上市,研發時程長達10~15年,所耗資金達150~200億台幣。由於藥物的研發相當複雜,因此本期「新藥開發」專輯的一系列文章中先介紹新藥的研發流程,給讀者一個整體的概念。

藥物發展歷史
人類對於生、老、病、死,不只想了解,也想尋找解決問題的方法。有文字記載之文明古國,都可以發現這些早期之醫藥記載(中國,西元前2800 年;巴比倫,西元前2600年);古代藥物多取自動植礦物(尤其天然草本),如記載在神農本草經集(上中下品共365種)、黃帝內經、難經內之藥物;埃及在西元前1500 年也記載藥物700種,處方800種。直到1493~1541年瑞士之科學家帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus)才以化學應用於醫學,用汞治療梅毒,並提出藥與毒是因使用劑量不同而異之藥理概念,因此後人稱他為藥理學之祖。1803年 德國藥師賽特納(Serturner)由鴉片中分離出白色結晶成分——嗎啡(morphine),開啟天然物純化之先例。1846年美國青年科學家莫頓(William Morton,當時為醫科二年級學生)第一次使用乙醚於外科麻醉(在美國Boston公開臨床實驗),使病人能在無痛、無知覺下進行開刀。1897年德國Bayer公司之藥理學家霍夫曼(Felix Hoffman)為改善患有風濕性關節炎的父親,因服用水楊酸(salicylic acid,抽取自柳樹)之鈉鹽對胃有刺激性之副作用,加入醋酸製成刺激性較低之乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid),成為孝子製藥之佳話,Bayer公司並取名阿司匹林(Aspirin),於1897年發售至今115年歷史,百年來它還應用在消炎、止痛、解熱、抗癌等用途(圖一)。

歷史上,人類生命最大的威脅之一是傳染病,病原菌的感染一直沒有很好的藥物,因此造成傳染、流行與死亡。磺胺藥物於1936年問世,具有制菌作用,而第一個抗生素——青黴素(penicillin)於1941年上市,具有殺菌作用。這些藥物較選擇性對抗細菌,但對被感染之宿主(如人與家畜)則副作用較小,因此降低細菌感染引起之疾病,也延長了人類之壽命。而現在已開發國家之十大死因,則多非感染性,而是癌症、心血管及代謝疾病(如高血脂、高血糖),這些疾病的治療也是世界各大藥廠急著解決,研發新藥的方向。

藥物研究與發展
藥物的研究(research, R)與發展(development, D),雖然都是在研究藥物,但其意義與目的是不同的;前者是較偏向藥物的探索、作用與機轉之研究,是學術創新性;而後者是對具有治療應用價值之藥物進行產業化或商品化之開發,包括藥物的製造、動物的毒性到臨床藥效之觀察等。整體新藥研發(New drug R & D) 的流程包括:藥的探索與價值確效、產品開發之臨床前動物試驗、臨床試驗,具有臨床療效後,才能查驗登記並上市。整體研發費時10~15年,每一段都要花費相當龐大之研發經費,然而新藥研發一旦成功上市,其產值卻也非常龐大(圖二)。


以下詳述重要之研發三大階段:

一、 藥物探索(Drug discovery)
此階段包括新藥的發掘及其價值確效。現代醫療用藥物的重要來源包括:小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥(含中草藥)。目前臨床上使用的藥物仍以化學合成之小分子化合物為主;蛋白質藥物包括抗體、荷爾蒙、疫苗等;而植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥。
小分子化合物:一個藥物由發現作用到成為真正有用的新藥,是一件費時費錢的投資,通常一萬個才有一個真正成功上市。一個有藥效之化合物(先導藥物,lead compound),通常需再合成千百個衍生物,評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後,選上數個具有潛力者(候選藥物,candidate )進入下一階段之臨床前試驗。為了加快藥物研發的時程,藥廠或研究機構會有不同的策略,如以組合化學(combinatorial chemistry)來加快合成藥物的數量,並配合高效率篩選機器(high throughput screening)來評選出有效之化合物。有時需借助電腦,了解藥物與生物體結構之相互反應,來設計更具選擇性之衍生物,以提高藥效,降低副作用,並減少實際合成化合物之數量與成本。
蛋白質藥物:蛋白質是人體重要組成,也有許多生理功能,如荷爾蒙、酵素、各種細胞激素(cytokines)等,因缺少而引起的疾病,可補充該蛋白而得到舒解;例如血友病可補充凝血第八、第九因子。蛋白質藥物具有高度選擇性,但外來之蛋白會因與體內原有分子間的小差異而呈現抗原性,造成副作用。早期蛋白質藥物多靠純化得到,例如治療血栓之血栓溶素(urokinase)是由收集人的尿液經乾燥、分離、純化得到;止血用之纖維蛋白原(fibrinogen) 則由血液純化得來。由於生物科技的進步,目前大部分蛋白質藥物常靠基因生物工程(gene biotechnology),藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造。
植物藥:中藥大多以複方為主,即處方中會有多種草藥,並強調君、臣、佐、使之中國傳統醫學概念;而歐洲的植物藥則以單一草藥為主。美國為了鼓勵植物藥成為臨床用藥,因此制定植物性新藥規範(Botanic Drug Guidance, 2004),強調藥效與安全,而藥物的純化與成分鑑定為非要件,可惜近十年來獲美國FDA通過的成功案例不多。我國也鼓勵由中草藥進行部分純化,以達到去蕪存菁之植物性新藥研發,目前有不少件植物性新藥正在臨床試驗階段,希望是一條走上科學化中草藥的新策略。
藥效篩選與作用機轉探討:藥物的生物活性評估是一件非常複雜的工程,因不同目的而採用離體(in vitro)到活體(in vivo)試驗:酵素、受體(receptor) 、G–蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討是藥理學家之專長,能了解作用之分子層次,不只有益於合成、改良最適化(optimization)之藥物,且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據。
專利申請:新藥研發既然花費相當大,為了保障這些研發的智慧與技術,都會申請專利。藥物的專利申請,包括新物質(new product)、新製程(new process)及新適應症(new indication)等,藥廠都有不同的策略與申請時程,以便對新藥的智財權作最大的保護,減少他廠仿冒之機會。【更詳細的內容,請參閱第519期科學月刊】

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