2011年12月2日

維繫健康的抗病機制—免疫系統活化的秘密

編譯/撰寫/楊寧蓀、魏紋祈、黃郁婷、王倩俁(任職中研院農生中心)

一位美國知名微生物學家曾說過:「整個天文宇宙的物理化學現象,可能還比不上一顆人類的體細胞內之各種生化、分生、細胞功能之神妙協調來得更複雜!」或許不少科學家能認同此說法,而我們更可以延伸此一看法,進一步說:「宇宙萬物之各種現象也許沒有比人類的免疫系統的細胞族群更微妙、複雜而卻又井然有序了!」今年廣受矚目的諾貝爾生理∕醫學獎就是頒給了對細胞免疫學(cellular immunology)做出重大貢獻的三位傑出免疫學者,包括加拿大籍的瑞夫.史坦曼(Ralph Steinman)、美國的布魯斯.比尤特勒(Bruce Beutler)和盧森堡的朱爾斯.霍夫曼(Jules Hoffmann)。

長期以來,科學家們一直在尋找人類及哺乳類動物免疫系統中,抵禦細菌、病毒和其他微生物之攻擊的「守門人」。比尤特勒(Bruce Beutler)和霍夫曼(Jules Hoffmann)兩位教授發現,某些特定之細胞膜上的受體蛋白能夠有效識別這些微生物之具體特徵,並同時激活人體的免疫系統,以抵禦病原體的入侵,此為免疫功能之第一道防線,即所謂的先天性免疫(innate immunity)。另外,史坦曼教授(Ralph Steinman)則最先發現免疫系統中的樹突狀細胞(dendritic cells ),及它在活化、調節後天性免疫(adaptive immunity)的獨特能力。後天性免疫為繼先天性免疫作用發生後,身體用以清除侵入的病原體之第二階段的重要免疫功能。這三位諾貝爾獲獎者的發現,揭示了先天性免疫和後天性免疫反應是如何被活化,進而對病原體入侵及引起之發病機制提供了新的、深刻的見解。他們的研究為病原體感染、癌症和各種炎症性疾病的預防和治療的發展開闢了嶄新途徑。

圖一:人體的免疫機制。當人體受到外來病原體( 例如: 細菌、病毒、寄生蟲或黴菌)感染時,將會啟動先天性免疫系統來阻止持續感染,隨後啟動後天性免疫反應系統來殺死這些外來病原菌。

免疫系統中的兩道防線

我們生活在一個危險的世界,各式各樣之病原體(包括細菌、病毒、真菌和寄生蟲等)不斷地威脅我們,所幸人體在久遠的生物演化史中逐步發展出了強大的防禦機制(圖一)。第一道防線,即先天性免疫,能消滅侵入的病原體和誘發發炎反應以阻止它們的攻擊及入侵。

如果病原體突破這個防線,後天性免疫便會活化起來以進一步行動。憑藉其T細胞和B 細胞系列間協調及互補,人體會產生具特殊針對性之抗體和可破壞受感染細胞的殺手細胞,以成功地防止病原體的攻擊。此外我們的後天性免疫系統也會保持所謂「免疫記憶」,使人體有所準備,得以在下一次受到相同的病原體攻擊時能提供一個更迅速、更強大的反擊能力。這兩道免疫防禦線因而提供了良好的抗感染保護效果,但它們也會帶來風險,如果活化門檻太低,或是有內源性分子激化免疫系統,過度發炎及炎症性疾病便可能會隨之而來。

20 世紀後期,免疫系統的組成、細胞群及其功能已逐步地被確定。歷屆諾貝爾獎得主的一系列先後發現使我們對免疫系統也越來越了解,例如:抗體是怎樣構建成的、T 細胞可如何識別外來物質(如微生物)……等;但是,直到比尤特勒、霍夫曼和史坦曼的發現之前,活化先天性免疫之機制和調節先天性免疫與後天性免疫之間的溝通方法,仍是謎樣般地讓我們摸不著脈絡。
圖二:人體中大約有十幾個不同的TLRs,每個TLR都能辨認病原體(細菌、病毒,以及寄生蟲、黴菌等)上的常見分子,進而引起免疫反應。

發現先天性免疫系統之感測器


1996 年,當霍夫曼(Jules Hoffmann)和同事們正在研究果蠅是如何對抗感染時,他有了開創性的新發現。他們使果蠅的某些基因產生突變來作實驗,包括由1995 年諾貝爾獎得主克里斯蒂安.紐斯蘭- 芙哈(Christiane Nüsslein-Volhard)等所發現的、可參與胚胎早期發育過程中的遺傳調控機轉的Toll(鐸)這個基因。當霍夫曼以細菌或真菌感染果蠅時,他發現有Toll 突變的果蠅會死亡,因為具此一基因突變之果蠅不能建立起有效的免疫防禦;他並指出,Toll基因的產物涉及免疫系統對病原體的偵測,因此認為Toll 基因的活化及其蛋白質表達,是免疫系統能夠成功防禦病原體的重要因素。

1997年,盧斯蘭.麥哲托夫(Ruslan Medzhitov)等人首先在人體內找到與果蠅Toll同源的基因,稱之為「類鐸受體(Tolllike receptor, TLR)」,並證實TLR 能活化與免疫反應相關之重要轉錄因子(NF-κB)及後天性免疫反應。差不多同時,比尤特勒(Bruce Beutler)正在尋找一種能與細菌細胞壁中的脂多醣(LPS)相結合的受體,LPS會使免疫系統受到高度∕過度刺激,導致感染性休克,使細胞∕組織∕個體產生危及生命的情況。在1998 年,比尤特勒和他的同事們發現,對脂多醣具抗性的小鼠在與果蠅Toll 同源的基因上也有類似的突變,於是,先天性免疫系統的感測器終於被發現了,即為「類鐸受體4TLR4)」。當它結合脂多醣後,TLR4可活化一連串訊息傳遞鏈而引起發炎反應,因此若LPS 的劑量過多,則會引起感染性休克。這些結果亦顯示,當遇到病原菌時,哺乳類動物和果蠅使用類似的分子及相關作用來活化先天性之免疫系統。【更詳細的內容,請參閱第504期科學月刊】

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