2010年6月7日

手握利器:用生物資訊破解致病因— 找出蛋白質網路中的癥結

作者/楊永正(任教陽明大學生物醫學資訊研究所)

找出致病基因一直是生物醫學上重要的研究方向,如今透過生物資訊這個利器,可以更快速地預測出致病蛋白質,對付許多成因複雜的疾病。

人類基因體計畫告一個段落之後,全世界研究者一方面推動「基因解碼後續計畫」(Encyclopedia of DNA elements,ENCODE),深入解讀一小部分的人類序列;另一方面則推動「千人基因體分析計畫」(The 1000 genome project),希望找出人與人之間基因的變異,並尋找這些變異與疾病間的關係。這些計畫的數據量龐大,必須用電腦才能解讀。本文希望由跨領域的觀點,為生物醫學的研究注入新的思維方式。

一種米養百樣人 一樣病有多種因

《一公升的眼淚》是部感人的電影,描述一個罹患「脊髓小腦萎縮症」的女孩的故事。脊髓小腦萎縮症有許多不同的亞型(subtype),但共同的病徵都是脊髓或小腦發生萎縮的現象。因為小腦負責運動,所以萎縮後導致患者走路不穩,生活逐漸無法自理。這群患者生活雖然辛苦,卻彼此扶持,成立病友協會,更戲稱自己為「企鵝家族」,讓人讚歎他們的堅強。

這種罕見疾病是一個顯性的疾病,也就是說在成對的染色體上,只要其中一個染色體的基因發生變異,就會造成疾病。這是因為當這個基因發生突變時,其蛋白質產物的結構或功能亦隨之改變,損及正常的功能。不同亞型的脊髓小腦萎縮症有不同的致病基因,而且分散在不同的染色體上。這些基因轉譯出的蛋白質稱為ATXN,因此第一型的致病蛋白質稱為ATXN1 ,其他型致病蛋白質的命名則依此類推。到目前為止,雖然找到了許多亞型的致病基因,可是還有大約一半的亞型,尚未找到致病的基因或突變。

除了脊髓小腦萎縮症外,還有許多其他的遺傳疾病,也尚未找到致病的基因與蛋白質。雖然傳統的生物學已有尋找致病基因的策略,但發現的速度甚慢。若由生物資訊學的觀點看疾病問題,或許會有些新的啟發,也希望能藉此發展出更有效率的方法,尋找基因與疾病的關係。

新觀點:由網路看世界

有人曾追蹤人與人之間的關係,將這些關係畫成一個網路圖。每個人可視為圖中的一個節點(node),而人與人之間的關係,則可被視為連接節點的邊(edge)。這種呈現關聯的方式,讓我們發現經過幾個連接的人,就將找到認識的人,也讓我們可以由網路的穩定性來看社會的運作是否順暢。若將細胞視為一個擁擠的城市,城市中的人各司其職,就像是細胞中的各種蛋白質,各有功能。在城市中,不同的人在工作時會與其他人接觸,以完成其工作;而細胞中的蛋白質也會與其他的蛋白質交互作用,以執行它們的工作。因此細胞中的各種蛋白質也可以被視為網路上的節點,若兩個蛋白質會形成複合物,則可將其交互作用視為節點間的邊。兩個蛋白質若直接相連,其間的距離為「1」,若必須透過第三個蛋白質才能相連,它們間的距離就是「2」。依此類推,即可計算出任兩個蛋白質間的距離。【更詳細的內容,請參閱第486期科學月刊】

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